Окисление этанола осуществляется главным образом в печени, где метаболизирустся 75—98% введенного в организм алкоголя. Скорость расщепления алкоголя в печени до конечных продуктов — углекислоты и воды — составляет у мужчин 0,1 г чистого алкоголя на 1 кг массы тела в час, у женщин — на 10% меньше. Взрослый человек массой 70 кг может мстаболизировать в течение суток до 160 г чистого алкоголя*, выработав при этом 1200 ккал. Окисление алкоголя в печени происходит в 2 этапа: окисление до ацетальдегида с высвобождением водорода и далее окисление ацетальдегида до уксусной кислоты, которая затем превращается в ацетилкофер-мент А.
Гепатоцит содержит три ферментные системы, способные окислять алкоголь в ацетальдегид. Основную роль играет система цинк-содержащего фермента — алкогольной дегидрогеназы (АДГ), локализующаяся в цитолизе — жидкой части цитоплазмы, содержащей растворимые белки и ферменты. Микросомальная этанолокисляющая система локализована в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов и наряду с метаболизмом алкоголя участвует в детоксикации лекарственных препаратов. Этим объясняется ряд своеобразных феноменов лекарственной неустойчивости в период избыточного потребления алкоголя или медикаментозной устойчивости вне периода злоупотребления алкоголем. Каталазная система, окисляющая алкоголь, находится в пероксисомах цитоплазмы и митохондриях, роль ее второстепенна.
Выделяют три изофермента АДГ: АДГЬ АДГ2, АДГ3. Преобладание изофермента АДГ2, обнаруженное у некоторых восточных народов, может быть причиной их повышенной чувствительности к алкоголю. АДГ катализирует окисление метаболитов дигитоксина, дигоксина и гитоксина. Конкурентное взаимодействие алкоголя с сердечными гликозидами повышает опасность их побочного эффекта у лиц, принимающих большие дозы алкоголя.
Окисление алкоголя под влиянием АДГ требует наличия окисленного никотинамидаденин-динуклеотида (НАД4), при окислении алкоголя в ацетальдегид водород алкоголя переносится на НАД+, который восстанавливается до НАДН2 (восстановленный никотина-мидаденин-динуклеотид), в результате изменяется окислительно-восстановительный потенциал гепатоцита. Этот факт играет существенную роль в развитии начальных стадий алкогольной болезни. Увеличение соотношения НАДНг: НАД приводит к нарастанию продукции печенью лактата, стимулирующего коллагеногенез. Нарастание концентрации НАДН2 сопровождается увеличением синтеза
печенью жирных кислот и снижением их 0 -окисления митохондриями гепатоцитов. Под влиянием алкоголя приостанавливаются другие окислительные процессы, в том числе и расщепление жирных кислот. Сопутствующим феноменом является повышение печеночного кетогенсза с кетонемией и кетонурией, наблюдаемое при изолированном замещении углеводов алкоголем у лиц с нормальным содержанием жира в рационе [Lieber Ch., 1984].
Алкоголь способствует развитию гипоксии печени, увеличивая потребность ее в кислороде. Это связано с тем, что регенерация жизненно важного для клетки акцептора водорода — НАД+ из НАДНг требует наличия кислорода. Наиболее ранима и чувствительна к кислородному голоданию центральная перивенулярная область печеночной дольки, представляющая зону с наименьшим напряжением кислорода. Основным путем регенерации НАД из НАДНг является образование гепатоцитом из ацетилкофермента А и водорода жирных кислот, что также способствует ожирению печени.
Индукция под влиянием алкоголя гладкого эндоплазматического ретикулума приводит к повышенной выработке гепатотоксического ацетальдегида, что может способствовать жировой дистрофии и дегенеративным изменениям гепатоцитов. Пролиферация гладкого эндоплазматического ретикулума сопровождается увеличением размеров печени, нарастанием секреции печенью липопротеидов с гипер-липемией, повышением толерантности больных к высоким дозам алкоголя и способностью метаболизировать различные лекарственные средства. Этим объясняются повышенная «устойчивость» алкоголиков к гипнотическим и седативным средствам вне периодов запоя и возможность токсического эффекта малых доз этих препаратов, а также сульфадимезина, изониазида при одновременном приеме больших доз алкоголя. Индукция микросомальной этаноло-кисляющей системы может способствовать образованию из многих эндогенных субстратов потенциально канцерогенных электрофиль-ных соединений и усиливать гепатотоксичность экзогенных веществ.
Алкоголь оказывает выраженное влияние на белковый обмен в печени: резко тормозит окислительное дезаминирование аминокислот в печени, ингибирует синтез альбумина, значительно замедляет урсогенез, ингибирует синтетазу дельта-аминолевулиновой кислоты, снижая образование порфиринов. Экспериментально установлено, что начальная гепатомегалия при хроническом введении алкоголя обусловлена в первую очередь торможением секреции транспортных белков альбумина и трансферрина в растворимой фракции гепато-цита и снижением нетранспортного белка ферритина. Одновременно задерживается в клетках вода и концентрация внутриклеточного белка не меняется. Возможно, этот феномен лежит в основе часто наблюдаемой при алкогольном поражении печени «баллонной дистрофии» гепатоцитов, которая может предшествовать их гибели.
Выделяют следующие метаболические и токсические эффекты воздействия этанола на печень, лежащие в основе алкогольных поражений печени: 1) компенсаторно-ппособительные; 2) некротические с образованием телец Мэллори; 3) нарушение иммуноло-
гических реакций; 4) ингибирование процесса регенерации; 5) повышение коллагеногенеза, стимуляция канцерогенеза.
Гиперплазия гладкого эндоплазматического ретикулума рассматривается на фоне прогрессирующего снижения активности алкоголь-дегидрогеназы как компенсаторно-ппособительная реакция гепа-тоцита. Вместе с тем при продолжающемся злоупотреблении алкоголем она вызывает ряд нежелательных последствий — повышенное образование ацетальдегида и появление перекисных соединений, которые играют важную роль в развитии некроза печеночных клеток. К компенсаторно-ппособительным реакциям на воздействие алкоголя относятся также увеличение количества пероксисом и появление гигантских митохондрий. На начальных этапах алкогольного поражения печени увеличение объема митохондрий носит ппособительный характер и обеспечивает постоянство равновесия лак-тата/пирувата, обезвреживание повышенных количеств токсического ацетальдегида и окисление жирных кислот. Однако при алкогольном гепатите и циррозе происходит срыв ппособительных реакций на фоне разрушения кт, просветления матрикса митохондрий и соответственно снижения их функциональной активности.
Некробиотические эффекты этанола осуществляются лосредст-вом ацетальдегида и водорода. Ацетальдегид неблагоприятно действует на синтез и экскрецию белка в гепатоцитах и кардиоми-оцитах, что приводит к увеличению их объема. Воздействие ацетальдегида на периферические нервы приводит к нейротоксическим эффектам. Проявлением некробиотических эффектов этанола на печеночные клетки являются ожирение, гидропическая и баллонная дистрофия, возникновение телец Мэллори, центролобулярные некрозы гепатоцитов с последующей полинуклеарной лейкоцитарной инфильтрацией.
После установления антигенных свойств алкогольного гиалина не вызывает сомнения роль иммунных механизмов в развитии и прогрессировании алкогольных поражений печени. Выяснено потенциальное значение нарушения гуморального и клеточного иммунитета в патогенезе алкогольных заболеваний печени. В разгаре острого алкогольного гепатита резко повышаются титр антигена телец Мэллори и титры фиксации комплемента и иммуноглобулина А. Одновременно нарастает также титр антител к алкогольному гиалину. В ткани печени выявляются антигенреактивные иммунные комплексы, содержащие IgA и IgG. Реакции клеточного иммунитета наиболее часто изменены именно у больных алкогольным гепатитом. К этим нарушениям относится лимфоцитар-но-макрофагальная инфильтрация портальных полей и внутри-дольковой стромы, очаги «piese meal» некрозов, усиление цито-токсичности Т-лимфоцитов к аутологичным печеночным клеткам. Алкогольный гиалин выступает как стимулятор лимфоцитов, очищенная фракция алкогольного гиалина усиливает реакцию бласт-трансформации Т-лимфоцитов.
Этанол оказывает выраженный эффект на метаболизм коллагена в печени. В последние годы накопилось достаточно данных о воз-
можности развития при хроническом алкоголизме первичной фиб-розирующей реакции в печени, обусловленной непосредственным стимулирующим влиянием алкоголя на фиброгенсз.
Имеется большое число наблюдений о роли этанола в канцерогенезе. Отмечена высокая частота развития рака пищевода, желудка и толстой кишки у больных хроническим алкоголизмом. Чаще всего развитие рака печени у алкоголиков связывают с циррозом печени, а не с непосредственным канцерогенным эффектом этанола. По данным X. X. Мансурова, Г. К. Мироджова (1985), частота развития рака печени на фоне цирроза алкогольной этиологии оказалась значительно выше (11,5%), чем у больных циррозом, не употребляющих спиртные напитки (3,2%). Установлен заслуживающий внимания факт, что канцерогенное влияние алкоголя выявляется не только при циррозе печени, но и при первичном раке печени без цирроза. Механизм печеночно-клеточного канцерогенеза связан с повышением при алкогольной интоксикации в ткани печени содержания бензопирена и нитрозамина, обладающих канцерогенными свойствами. В развитии рака желудочно-кишечного тракта, печени и легких при хронической алкогольной интоксикации имеет также значение нарушение кишечного метаболизма ксенобиотиков. Вследствие неполноценности микросомального аппарата печени, кишечника и легких проканцерогены превращаются в мутагены.
Главная страница --> 