ГЛАВА 146. ГРИБКОВЫЕ ИНФЕКЦИИ

Джон Е. Беннетт (John Е. Bennett)

Введение.Актиномицеты и грибки рассматриваются в этом разделе вместе, но это не означает наличия глубоких различий между этими группами микро­организмов. Актиномицеты вызывают актиномикоз, нокардиоз и актиномицетому. Актиномицеты — это грамположительные высшие бактерии, имеющие вет­вистое строение, чувствительные к антибиотикам и способные вызывать нейтро­фильный воспалительный ответ в содружестве с другими бактериями. Актино­мицеты, так же как и грибки, способны вызывать чрезвычайно продолжительно протекающие инфекции с низкой степенью трансмиссивности. Существуют и некоторые другие особенности, обусловливающие сходство между грибками и актиномицетами. Данное вступление будет посвящено микозам.

Диагностика микоза основана на обнаружении патогенных грибков в соот­ветствующих пробах (посевах), взятых у больного. Визуализация грибка при исследовании мазка или при гистологическом исследовании является менее точ­ным и менее чувствительным диагностическим методом, нежели культуральный, но более оперативным. Культуральный метод дает возможность окончательно идентифицировать патогенный агент и выявить незначительное число микроорга­низмов. При использовании каждого из методов могут быть получены ложно­положительные результаты или артефакты. Candida albicans выделяют из ротовой полости, влагалища, из мокроты, мочи и фекалий и при отсутствии кандидоза. Aspergillus и очень редко Cryptococcus neoformans появляются в мокроте у боль­ных, не страдающих микозом. Гистологические методы дают уникальную возмож­ность увидеть грибки в области воспаления, установить, является ли Aspergillus в тканях легкого или параназального синуса паразитом или просто сапрофитом, растущим в жидких выделениях. Демонстрация грибков в тканевых срезах требует специального окрашивания, например, гексаметилентетраминовым се­ребром.

Кожные пробы с грибковыми антигенами при активной инфекции имеют небольшую диагностическую ценность. Серологическое исследование служит хорошим подспорьем в диагностике кокцидиоидоза и криптококкоза, так же как и средством контроля ответа на лечение при этих микозах. При гистоплазмозе и паракокцидиоидозе серологические исследования выступают в качестве допол­няющих клинический диагноз. Положительный результат серологического иссле­дования может послужить стимулом для дальнейшего проведения диагностиче­ских процедур. Результаты серологических исследований разных лабораторий могут быть различны, поэтому врач должен знать степень доверия результатам в зависимости от опыта и компетенции сотрудников каждой лаборатории.

Местная терапия при микозах может быть очень эффективной, если зона роста грибка ограничивается эпидермисом или верхним слоем клеток слизистой оболочки. Дерматофития гладкой кожи, разноцветный лишай и кандидоз кожи и слизистых оболочек часто поддаются местному воздействию лекарственных средств, тогда как инфекция, затронувшая более глубокие слои кожи (споротрихоз, хромомикоз, мицетома и бластомикоз), резистентна к местной терапии. Аллергический бронхолегочный аспергиллез рассмотрен в гл. 203.

Местные средства.Производные имидазола и триазола. Эти синтетические соединения действуют путем ингибирования синтеза эргостерола в стенке грибковой клетки и, возможно, путем прямого повреждения цито-плазматической мембраны. В штаммах, чувствительных к лекарственным пре­паратам, лекарственная резистентность увеличивается в редких случаях. Пре­параты этого класса включают миконазол, клотримазол и эконазол (Econazole). Кетоконазол (Ketoconazole) в форме крема скоро появится на рынке. Соединения, уже доступные повсеместно или находящиеся в настоящее время на стадии кли­нических испытаний, включают тиоконазол (Tioconazole), бифоназол (Bifonazole), терконазол (Terconazole), изоконазол (Isoconazole) и сульфаконазол (Sulfaconazole). Миконазол имеется в свободной продаже. До сих пор не отме­чается существенной разницы в эффективности или локальной непереносимости между данными препаратами. Все они эффективны против кожного кандидоза, разноцветного лишая и дерматофитии гладкой кожи мягкой и средней тяжести. Вагинальные лекарственные формы эффективны при вульвовагинальном кандидозе. Клотримазол плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте, однако оральные формы (пастилки, лепешки, таблетки) эффективны при местном применении в случае кандидоза ротовой полости или пищевода.

Полиеновые макролидные антибиотики. Эти Противогриб­ковые средства широкого спектра действия связываются со стеролом в цитоплазматической мембране грибка, увеличивая ее проницаемость. При местном применении они неактивны в отношении дерматофитии, но эффективны при кандидозе кожи и слизистых оболочек. Нистатиновая суспензия эффективна при молочнице ротовой полости, а вагинальные формы — при вульвовагинальном кандидозе. Для лечения больных с кожным кандидозом можно использовать местные препараты, одновременно содержащие нистатин и амфотерицин В. В некоторых странах продается натамициновая суспензия, применяемая в офтальмологии при грибковых кератитах и конъюнктивитах.

Другие местные противогрибковые средства. Циклопирокс (Ciclopirox) и галопрогин (Haloprogin) имеют такой же, как и произ­водные имидазола, клинический спектр применения при кожных микозах.

Толнафтат (Tolnaftate) и ундециленовая кислота эффективны при дерматофитиях, но не при кандидозах. При некоторых гиперкератозах кератолитические препараты, такие как салициловая кислота, применяются в качестве до­полнительных средств. В целом же выбор местных противогрибковых препа­ратов достаточно широк.

Системные Противогрибковые средства.Гризеофульвин. Гризеофульвин эффективен при определенных видах дерматофитии, но неэффективен при лечении больных с кандидозом. Микрокталлический и ультрамикрокталли­ческий препараты отличаются по дозе применения, но не по эффективности. Всасывание обоих увеличивается при приеме пищи, содержащей жиры. Метабо­лизм гризеофульвина пересекается с метаболизмом фенобарбитала и антикоа­гулянтов кумаринового ряда.

Производные имидазола и триазола. Кетоконазол является единственным доступным в настоящее время препаратом системного действия с пероральным путем введения, в то время как другие подобные препараты на­ходятся в стадии клинических испытаний. Всасывание кетоконазола различно у разных индивидуумов, не зависит от характера принимаемой пищи, снижено у пациентов, принимающих циметидин и ранитидин (Ranitidine). Одновременный прием антацидов также снижает абсорбцию. Метаболизм преимущественно пече­ночный, хотя даже существенная патология печени оказывает минимальное влия­ние на концентрацию кетоконазола в крови. Уровень кетоконазола в крови сни­жается у пациентов, принимающих рифампицин и, возможно, изониазид. Прием кетоконазола способствует увеличению концентрации циклоспорина в крови, возможны также случаи усиления эффекта варфарина как антикоагулянта. Ни заболевания почек, ни гемодиализ не нарушают метаболизма кетоконазола. Наиболее характерные токсические эффекты кетоконазола тошнота, анорексия и, реже, рвота обусловлены передозировкой препарата. Гепатотоксичность объяс­няется идиосинкразией и обычно протекает в мягкой форме. Серьезный гепатотоксический эффект встречается редко, но может быть фатальным. Наблюда­ются и некоторые временные эндокринные расстройства, зависящие от дозы: снижение резерва надпочечников, гинекомастия, снижение содержания сыворо­точного тестостерона, снижение либидо и потенции у мужчин, нарушение менструального цикла у женщин. Появляются также кожные высыпания и зуд. Кетоконазол эффективен при бластомикозах, гистоплазмозе, паракокцидиоидозе, хроническом кандидозе кожи и слизистых оболочек, кандидозе пищевода и некоторых формах диссеминированного кокцидиоидоза и псевдоальшериаза. Частичное улучшение наблюдается при кожных формах споротрихоза и хромомикоза. Несмотря на некоторую эффективность пероральной формы кетоконазола, при вульвовагинальном кандидозе, дерматофитии и разноцветном лишае вследст­вие токсичности препарата предпочтительнее, по данным показаниям, местная терапия имидазолом или другими средствами. Миконазол можно применять как местно, гак и для внутривенного введения, однако последнее показано в редких случаях.

Амфотерицин В.Коллоидная форма препарата доступна для внутри­венного и внутриоболочечного введения. Препарат не применяется внутримы­шечно и не всасывается при пероральном приеме. В инфузионные растворы не добавляются соли натрия и калия, поскольку коллоидный препарат преципитируется из раствора. Коллоид частично может задерживаться фильтрами с диа­метром пор 0,22 мкм. В крови препарат связывается в первую очередь с липопротеидами плазмы, а затем переносится во все ткани. Препарат, находящийся в ткани, в кровоток возвращается медленно. Катаболизм амфотерицина В чрез­вычайно медленный и не испытывает влияния со стороны пораженных органов при почечной или печеночной недостаточности, а также при гемодиализе. Пре­парат в незначительной степени накапливается в спинномозговой жидкости и в стекловидном теле глаза, однако его концентрация в плевральной, перитонеальной и суставной жидкостях достаточная для влияния на течение многих микозов. Амфотерицин В эффективен при лечении больных с гистоплазмозом, бластомикозом, паракокцидиоидозом, кандидозом и криптококкозом, а при кокцидиоидозе, внесуставном споротрихозе, аспергиллезе и мукоромикозе эффектив­ность .его меньше; возбудители хромомикоза, мицетомы и псевдоальшериаза нечувствительны к препарату. Препарат принимают ежедневно в дозе 0,4— 0,6 мг/кг в течение 8—10 нед. Инфузию проводят, главным образом, на 5% растворе декстрозы в течение 2—4 ч. Тяжелые лихорадочные реакции на началь­ные дозы вынуждают использовать начальную пробную дозу в 1 мг, затем дозу увеличивают в зависимости от тяжести инфекции у пациента и степени толерант­ности к препарату. Токсические реакции, обусловленные дозой и продолжитель­ностью терапии, наблюдаются практически у всех больных. Эти побочные эффек­ты включают азотемию, анемию, гипокалиемию, тошноту, анорексию, снижение массы тела, флебиты и, реже, гипомагниемию. Внутриоболочечное введение амфо­терицина В показано при кокцидиоидозном менингите и рефрактерном криптококкозном менингите, хотя такая терапия сопряжена со значительной токсич­ностью. Первоначально препарат назначают в дозе от 0,1 до 0,5 мг 3 раза в неделю, в дальнейшем — реже.

Флюцитозин. Флюцитозин [5-флюороцитозин (Flucytosine)]—синте­тический препарат, применяемый перорально при криптококкозе, кандидозе и хромомикозе. В грибковой клетке флюцитозин превращается в антиметаболит 5-флюороурацил. Лекарственная резистентность появляется значительно быстрее, если флюцитозин применяется в качестве монотерапевтического средства. По этой причине препарат часто используется в комбинации с амфотерицином В, что по­зволяет снизить дозу последнего. Лечение проводят по следующей схеме: амфо­терицин В в дозе 0,3 мг/кг ежедневно и флюцитозин в дозе 37,5 мг/кг каждые 6 ч. флюцитозин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта даже в путствии пищи. Гемодиализ значительно увеличивает выведение препарата. Даже умеренное снижение функции почек может обусловить повышение концент­рации флюцитозина в крови до токсического уровня, т. е. выше 100—125 мкг/мл. Повышение концентрации связано со значительной нейтропенией и тромбоцито­пенией. Повышение уровня флюцитозина в крови, возможно, также является предрасполагающим фактором в развитии колита. Гепатотоксичность связана с идиосинкразией, встречается редко. Могут появиться аллергические высыпания.

Криптококкоз.Этиология. Криптококкоз — это инфекция, обусловлен­ная дрожжеподобным грибком Cryptococcus neoformans. С. neoformans размно­жается почкованием, принимая округлую форму, и представляет собой дрожжеподобные клетки диаметром от 4 до 6 мкм. В организме хозяина и на определен­ных культуральных средах каждую дрожжевую клетку окружает крупная полисахаридная капсула. Грибок в виде гладких кремово-белых колоний хорошо растет на среде Сабуро или на других простых средах при температуре 20— 37°С. Определенные культуральные среды, используемые для диагностики дерматомикозов, содержат циклогексемид, ингибирующий рост С. neoforinans. Идентификация возбудителя основана на характере роста, морфологических особенностях, биохимических исследованиях и факте роста при температуре 37°С. Грибок имеет четыре капсулярных серотипа, обозначенных как А, В, С и D, его номенклатурное название Filobasidiella neoformans.

Патогенез и патологические изменения. Инфекция, по-видимому, развивается после попадания грибка в легкие при вдохе. Легочная инфекция имеет тенденцию к спонтанному разрешению и часто бывает асимптоматической. Если гематогенным путем возбудитель попадает в мозг, это приводит к скоплению криптококков в периваскулярных зонах серого вещества коры, базальных ганглиев и в меньшей степени в других областях центральной нервной системы. Воспалительный ответ вокруг этих очагов обычно незначителен. В слу­чаях более продолжительного заболевания развивается базальный арахноидит. Поражение легких характеризуется интенсивным гранулематозным воспалением. Криптококки лучше всего визуализируются в тканях при окраске гексаметилентетраминовым серебром и ШИК. Диагностическую ценность имеет положительное окрашивание муцикармином, однако выраженность данной окраски может варь­ировать, вплоть до отсутствия.

Cryptococcus neoformans был выделен из нескольких объектов в природе, особое значение имеет выделение возбудителя у голубей. Сведений о групповых заболеваниях, высокоэндемичных зонах, расовой или профессиональной пред­расположенности нет. Редки случаи заболевания у детей. Мужчины заболевают в 2 раза чаще, чем женщины. У 50% больных имеются предрасполагающие факторы: лимфома, саркоидоз или лечение кортикостероидами. Больные СПИДом предрасположены к быстрому развитию криптококкоза и трудно поддаются лечению. Полагают, что ни нейтропения, ни гипогаммаглобулинемия не увели­чивают вероятность развития криптококкоза. Криптококкозом болеют живот­ные, особенно кошки. Передача возбудителя от животного к человеку, либо от человека к человеку достоверно не подтверждена.

Клинические проявления. У большинства пациентов к моменту установления диагноза развивается менингоэнцефалит. Эта форма инфекции является неизбежно фатальной без соответствующей терапии, смерть может наступить в интервале от 2 нед до нескольких лет с момента появления первых симптомов. Раннее проявление болезни характеризуется головной болью, тош­нотой, неустойчивостью походки, деменцией, повышенной раздражительностью, спутанностью сознания и ухудшением зрения. Лихорадка и ригидность затылоч­ных мышц выражены слабо либо отсутствуют. Отек диска зрительного нерва к моменту установления диагноза наблюдается у 30% больных, а параличи черепных нервов (обычно асимметричные) —у 25%. С прогрессированием ин­фекционного процесса появляются признаки углубления комы и симптомы сдав­ления ствола головного мозга. Аутопсия часто обнаруживает в острых случаях отек мозга, в хронических — гидроцефалию.

Криптококкоз легких характеризуется болями в грудной клетке у 40% пациентов, кашлем—у 20%. Рентгенологическое обследование органов грудной клетки обнаруживает один или более инфильтратов, с хорошо очерчен­ными границами. Кавитация, плевральный выпот или прикорневая адеиопатия встречаются нечасто. Кальцификация отсутствует, а фиброзные наложения мало­заметны.

Кожные проявления встречаются у 10% больных с Криптококкозом. Их про­исхождение имеет, по-видимому, гематогенную природу, поскольку у подавляю­щего большинства пациентов обнаруживают диссеминированную инфекцию.

Появляются одна или несколько мелких, медленно увеличивающихся в размере папул с тенденцией к размягчению в центральной части, приводящему к изъяз­влению. Остеолитические поражения костей, имеющие вид холодного абсцесса, встречаются у 4% больных. Иногда Криптококкоз сопровождается простатитом, эндофтальмитом, гепатитом, перикардитом, эндокардитом и абсцессом почки.

Диагностика.Криптококковый менингоэнцефалит следует дифференцировать от туберкулеза, неоплазм, кокцидиоидоза, гистоплазмоза, кандидоза, вирусного менингита и саркоидоза. Фокальные поражения при криптококкозе по существу невозможно выявить при сканировании мозга с технецием, церебральной ангиографии или при ЭЭГ. Компьютерная томография случайно обнаруживает одну или две области пониженной плотности с четко контрастируемыми краями. Люмбальная пункция является единственным наиболее информативным мето­дом исследования. В 50% случаев из мазка осадка спинномозговой жидкости, окрашенного тушью, удается выделить инкапсулированные дрожжи, однако в ряде случаев артефакты могут привести к ошибке. У 50% больных содержание глюкозы в спинномозговой жидкости понижено, белка — повышено, число лейко­цитов составляет 0,02—0,6 •