ГЛАВА 195. АТЕРОСКЛЕРОЗ И ДРУГИЕ ФОРМЫ АРТЕРИОСКЛЕРОЗА

Эдвин Л. Бирман (Edwin L. Bierman)

Артериосклероз — утолщение и уплотнение стенок артерии, причина большинства случаев смерти в Соединенных Штатах и в большей части стран, где население ведет западный образ жизни. Атеросклероз, представля­ющий собой один из вариантов артериосклероза, характеризуется поражением крупных артерий и встречается у подавляющей части пациентов с коронар­ной болезнью сердца, аневризмой аорты и заболева­ниями артерий нижних конечностей, а также играет важную роль в генезе поражений сосудов мозга. Атеросклероз служит до­минирующей причиной смерти населения США в возрасте как старше, так и моложе 65 лет (табл. 195-1).

К другим типам артериосклероза относятся фокальный кальцифицирующий артериосклероз (артериосклероз Менкеберга) и артериосклероз. Среди других серьезных заболеваний артерий, не связанных с артериосклерозом, следует от­метить врожденные структурные дефекты, воспалительные или гранулематозные поражения (например, сифилитический аортит) и заболевания, затрагивающие главным образом мелкие сосуды, как в случае аутоиммунных процессов или при повышенной чувствительности.

Структура.Артериальная стенка состоит из трех четко различающихся слоев: внутренней оболочки, средней оболочки и наружной оболочки.

Внутренняя оболочка (tunica intima). Этот слой представляет со­бой тонкий непрерывный пласт эндотелия толщиной в одну клетку, высти­лающий просвет артерий на всем ее протяжении. Наружная поверхность tunica intima покрыта перфорированной пленкой эластической ткани и называется внутренней эластической мембраной. Эластическая мембрана особенно хорошо выражена в крупных артериях эластического типа и артериях мышечного типа среднего калибра, но отсутствует в капиллярах. Эндотелиаль­ные клетки соединены между собой, а также с подлежащей рыхлой соедини­тельной тканью различными соединительными комплексами, получившими назва­ние базальной пластинки, связи с которой значительно более прочные. В нормальных условиях плоские эндотелиальные клетки создают барьер, пре­пятствующий попаданию различных веществ из крови в артериальную стенку. Последние проникают в клетки посредством специфических транспортных систем. Обычно интима большинства артерий не содержит клеток других типов.

.Средняя оболочка (tunica media). Средняя оболочка также состоит из клеток одного типа — гладких мышечных клеток, организованных либо в один слой, как, например, в мелких артериях мышечного типа, либо в многослойный пласт, как в артериях эластического типа. Эти клетки окружены небольшим количеством коллагена и эластических волокон, которые они сами продуцируют, и имеют вид диагональных концентрических спиралей, создающих мышечную стенку. Они тесно соприкасаются друг с другом и могут иметь соединительные комплексы. Складывается впечатление, что гладкие мышечные клетки являются основным источником соединительной ткани в артериальной стенке, так как они выделяют коллаген, эластические волокна и протеогликаны. С этой точки зрения, они аналогичны фибробластам кожи, остеобластам кости и хондробластам хряща. Со стороны просвета сосуда средняя оболочка ограничена внутренней эласти­ческой мембраной, с противоположной стороны — менее однородной внешней эластической мембраной. В артериях эластического типа, таких как аорта и крупные артерии легких, эластический слой выражен хорошо. Эти арте­рии могут растягиваться и увеличивать свое эластическое напряжение во время прохождения систолической волны. В диастолу эластические волокна сокращают­ся, способствуя продвижению крови в дистальные отделы и гася пульсирующий кровоток в терминальных отделах сосудистого русла. В артериях мышечного типа, в стенках которых преобладают гладкие мышечные клетки, в частности в артериолах, периферический кровоток регулируется с помощью их сокращения (вазоконстрикция) или расслабления (вазодилатация). Приблизительно в центральной части средней оболочки большинства артерий располагается так называемый нутритивный, питательный водораздел. Внешняя часть tunica media получает питание из мелких кровеносных сосудов (vasa vasorum) наружной оболочки, а внутренние слои — непосредственно из просвета сосуда.

Таблица 195-1.Основные причины смерти в Соединенных Штатах, 1982 г.

Определенное число больных с артериальной гипертензией умирают от ишеми­ческой болезни сердца или цереброваскулярных поражений; в подобных случаях смерть регистрируется по этим категориям.

Из: National Center of Health Vital Statistics Report, Final Mortality Statistics, 1982.

Наружная оболочка (tunica adventitia). Это поверхностный слой артериальной стенки. Со стороны просвета сосуда он ограничен внешней эласти­ческой мембраной. Эта наружная оболочка сосуда состоит из рыхлой смеси коллагеновых пучков, эластических волокон, гладких мышечных клеток и фибро­бластов. Кроме того, в этом слое расположены питающие сосуды и нервы.

Метаболизм и функция.Артериальная стенка — это метаболически активный орган. Для поддержания тонуса мышечных клеток и функции эндотелиальных клеток, а также для восстановления и пополнения тканевых составных элементов ей требуется постоянное поступление энергии. Артериальная стенка испытывает сложные механические воздействия, в частности значительные тензионные на­грузки, главным образом гидравлических сил. Натяжение и фрикционные воздей­ствия в наибольшей степени выражены вблизи мест отхождения ветвей от ос­новного артериального ствола. Форма и характер распределения этих сил зависят от кровотока, величины развиваемого эластического напряжения и тканевого окружения, поддерживающего сосуд. Артерии являются также проницаемыми трубками, которые постоянно обмениваются жидкостью и растворенными в ней веществами с находящейся в ее просвете кровью.

Решающее значение для нормальной функции артериальной стенки имеет однослойность и состояние выстилающих ее просвет эндотелиальных клеток. Обновление эндотелиальных клеток происходит довольно медленно, но может быть ускорено в тех или иных участках артериального русла под воздействием изменяющегося тока крови вдоль сосудистой стенки. В интактном состоянии клетки эндотелия контролируют избирательное прохождение через свою цито­плазму циркулирующих в крови веществ. Это обеспечивается за счет активного транспорта — эндоцитоза и экзоцитоза. Эндотелиальные клетки вырабатывают компоненты соединительной ткани, которые используются для формирования собственного окружения. Кроме того, неповрежденный эндотелий препятствует образованию сгустков крови. Частично это достигается за счет выделения ряда простангландинов (простациклина или ПГИ₂), подавляющих функцию тромбоци­тов, способствуя тем самым нормальному кровотоку. В случае повреждения эндотелиального слоя тромбоциты адгезируют на его поверхности, продуцируя простагландины другого клана, тромбоксаны, и формируют кровяной сгусток. При этом эндотелиальные клетки участвуют и в процессе образования сгустка, вырабатывая необходимые для этого вещества, включая фактор VIII.

Обмен веществ, происходящий в артериях, отражает весь спектр биохими­ческих реакций, протекающих в гладких мышечных клетках. Эти клетки артерий обладают способностью в большом количестве вырабатывать коллаген, эласти­ческие волокна, растворимый и нерастворимый эластин и глюкозаминогликаны, главным образом дерматансульфат. Здесь происходит множество анаболических и катаболических процессов. Эти клетки способны метаболизировать глюкозу посредством как аэробного, так и анаэробного гликолиза. В них содержатся разнообразные катаболические ферменты, включая фибринолизины, оксидазы со смешанными функциями и лизосомальные гидролазы.

Из-за наличия большого количества липидов в атеросклеротических бляшках особое внимание стали уделять изучению липидного обмена в артериях. Клетки артериальной стенки способны синтезировать жирные кислоты, холестерин, фосфолипиды и триглицериды, необходимые для удовлетворения своих структурных потребностей (восстановление мембран), используя для этого эндогенные суб­страты. Однако гладкие мышечные клетки утилизируют преимущественно липиды, транспортируемые в артериальную стенку с липопротеидами плазмы. Циркули­рующие липопротеиды проникают в эндотелиальные клетки в пиноцитозных пузырьках. На своей поверхности гладкие мышечные клетки имеют специфиче­ские рецепторы, обладающие высоким сродством к некоторым апопротеидам, находящимся на поверхности липопротеидов, богатых липидами. Это облегчает проникновение липопротеидов в клетку посредством адсорбтивного эндоцитоза. Как было показано в экспериментах на культуре фибробластов кожи, в гладких мышечных клетках эти пузырьки сливаются с лизосомами, в результате чего липопротеидный компонент переваривается (гл. 315). Свободный холестерин, по­павший в клетку таким образом, подавляет синтез эндогенного холестерина и стимулирует свою собственную эстерификацию, частично ограничивая дальнейшее проникновение в клетку холестерина, изменяя число липопротеидных рецепторов. Однако холестерин липопротеидов может проникнуть в гладкие мышечные клетки артерий, минуя рецепторный механизм, что чревато накоплением эфиров холе­стерина.

Таким образом, в клетках артериальной стенки происходит множество слож­ных и взаимосвязанных метаболических процессов. И хотя некоторые из них могут играть определенную роль в развитии артериосклероза, ни одна из биохи­мических реакций не может считаться единственно ответственной за появление этого заболевания. Наряду с указанными процессами следует учитывать возмож­ное участие таких физиологических факторов, как процессы переноса через эндотелиальный слой, поступление кислорода и различных субстратов как из про­света сосуда, так и со стороны наружной оболочки, а также обратный ток про­дуктов катаболизма. Способность артериальной стенки поддерживать целост­ность своего эндотелия, препятствовать агрегации тромбоцитов и адгезии на ее поверхности мононуклеарных клеток крови, обеспечивать питание среднего слоя — все эти факторы играют решающую роль в течении артериосклеротического процесса.

Возрастные изменения.Основное изменение, происходящее в артериальной стенке человека по мере физиологического старения, — это отчетливое прогрес­сивное симметричное утолщение внутренней оболочки. Этот процесс является следствием постепенного накопления гладких мышечных клеток преимущественно в результате перемещения в эту область клеток из передней оболочки и их после­дующей пролиферации, а также разрастания вокруг них дополнительной соединительной ткани. В непораженной артериальной стенке содержание липидов, главным образом эфиров холестерина и фосфолипидов (в частности, сфингомиелина), также постепенно увеличивается с возрастом. Усиливается также син­тез фосфолипидов, что, вероятно, является реакцией на увеличение потребности в формировании плазматических мембран, а также мембран для пузырьков, лизосом и других внутриклеточных органелл. За этим следует компенсаторное повышение активности всех фосфолипаз, за исключением сфингомиелиназы. В то время как большая часть фосфолипидов нормальной артериальной стенки является, видимо, производным эндогенного синтеза, эфиры холестерина, на­капливающиеся с возрастом, имеют скорее всего плазматическую природу, поскольку содержат главным образом линолевую кислоту, основную жирную кислоту плазмы. Более того, с помощью иммунологических методов во внутренней оболочке нормальных артерий можно выявить липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), причем их содержание прямо пропорционально их концентрации в плазме. Было установлено, что в возрасте от 20 до 60 лет во внутренней обо­лочке накапливается приблизительно 10 мг холестерина на 1 г тканей. Таким образом, по мере старения нормальной артерии во внутренней оболочке диф-фузно накапливаются гладкие мышечные клетки и соединительная ткань, что приводит к прогрессивному утолщению этого слоя. Одновременно происходит прогрессивное накопление сфингомиелина и холестерола-линолеата. Такое диф­фузное утолщение внутренней оболочки, обусловленное старением, следует отли­чать от фокального очагового образования фиброзно-мышечных бляшек, что служит характерным признаком атеросклероза.

С функциональной точки зрения эти возрастные изменения приводят к посте­пенному повышению ригидности сосудов. Крупные артерии могут расшириться, удлиниться, стать извитыми. В области циркулярных дегенеративных атероскле­ротических бляшек могут сформироваться аневризмы. Такие деформирующие изменения нередко пропорциональны диаметру сосуда и коррелируют с наличием ветвей, изгибов и анатомических точек соприкосновения. Выраженность внешнего поддерживающего каркаса также определяет способность сосудов, ослабленных вследствие потери эластичности, противостоять гидростатическому давлению. Именно это обусловливает особую уязвимость сосудов мозга, лишенных окружа­ющей поддержки. Несмотря на то что увядание сопровождается утолщением внутренней оболочки, являющимся признаком местного атероматоза, возрастные изменения и артериосклероз являются двумя различными, не связанными друг с другом процессами.

Атеросклероз затрагивает прежде всего внутреннюю оболочку и чаще пора­жает брюшную аорту и ее крупные ветви — почечные артерии и артерии нижних конечностей, а также венечные артерии и сосуды мозга. Он может сопровождать или ускорять развитие других основных форм артериосклероза: локальную кальцификацию и артериолосклероз (табл. 195-2).

Локальная (очаговая) кальцификация.С атеросклерозом не следует путать очаговую кальцификацию среднего слоя (медии), поражающую главным образом артерии мышечного типа среднего диаметра. Этот тип артериосклероза получил название артериосклероза Менкеберга. Артериосклерозу Менкеберга чаще всего подвержены артерии нижних и верхних конечностей, а также половых органов как у мужчин, так и у женщин. Это заболевание редко встречается у лиц моложе 50 лет. Процесс заключается в дегенерации гладких мышечных клеток с последующим замещением их кальциевыми отложениями. Сосуды становятся твер­дыми, извитыми. При пальпации артерий, доступных для этого метода исследо­вания (например, лучевой), у врача может возникнуть ощущение, что его пальцы касаются ригидного жгута. Рентгенологически подобные сосуды характеризу­ются наличием регулярно повторяющихся концентрических кальцификатов пре­имущественно в сосудистом русле таза и бедер. Изолированные изменения только срединного слоя не приводят к сужению просвета сосуда и незначительно влияют на кровообращение, вследствие чего имеют небольшое клиническое зна­чение. Однако медиальный склероз сосудов нижних конечностей часто сочетается с атеросклерозом, приводя к окклюзии артерий. Подобные изменения преобла­дают у людей пожилого возраста и у лиц, длительное время получавших корти­костероиды. У больных сахарным диабетом очаговая Кальцификация протекает быстро и принимает тяжелую форму. Наиболее часто она встречается в тех слу­чаях, когда сахарный диабет осложняется невропатией. При этом считается, что в качестве этиологического фактора выступает симпатическая денервация глад­ких мышц средней оболочки.

Таблица195-2. Заболевания, сочетающиеся с ранним артериосклерозом

Атеросклероз

Сахарный диабет

Гипертензия

Наследственная гиперхолестеринемия

Наследственная комбинированная липидемия

Наследственная дисбеталипопротеинемия

Гипотиреоз

Синдром Вернера

Болезнь накопления эфиров холестерола (болезнь Вольмана)

Системная красная волчанка

Неатероматозный артериосклероз

Сахарный диабет

Хроническая почечная недостаточность

Хроническая интоксикация витамином D

Эластическая псевдоксацтома

Идиопатическая артериальная кальцификация у детей

Кальцификация клапана аорты у взрослых

Синдром Вернера

Гомоцистинурия

У людей пожилого возраста встречается очаговое кальцифицирующее пора­жение клапана аорты. С возрастом происходит постепенное накопление кальция на аортальной поверхности клапана, в результате чего появляются различные клинические симптомы, спектр которых варьирует от безобидного систолического шума до тяжелого кальцифицированного стеноза устья аорты (гл. 187).

Артериолосклероз.В основе этого заболевания лежат образование гиалина и дегенеративные изменения как внутренней, так и средней оболочек мелких артерий и артериол, в частности селезенки, поджелудочной железы, надпочеч­ников и почек. Артериолосклероз почек (но необязательно других органов) практически всегда сопровождается гипертензией. Более легкие случаи стойкой гипертензии характеризуются гиалинизацией почечных артериол. Более тяжелая или злокачественная гипертензия приводит к развитию типичной фиброзной и эластической гиперплазии и даже некроза внутренней и средней оболочек.

Патологические изменения.Патологическая морфология. Ате­росклероз представляет собой пятнистый нодулярный тип артериосклероза. Патологические изменения принято классифицировать как жировые полоск и, фиброзные бляшки и осложненные поражения. Жировые полоски — это наиболее раннее проявление атеросклероза, од­нако выявить их бывает трудно. Они характеризуются накоплением гладких мышечных клеток и макрофагов, заполненных липидами (пенистые клетки), и фиброзной ткани в интиме в виде очагов. Они отчетливо выявляются при окраске препарата жирорастворимыми красителями. Однако их можно видеть и без до­полнительной окраски как желтоватые или беловатые пятна на внутренней обо­лочке. Жиры содержат главным образом холестерол-олеат, частично синтези­руемый в тканях. Жировые полоски — это достаточно нежные образования и вызывают незначительную обструкцию кровотоку, не сопровождающуюся возникновением каких-либо симптомов. Это заболевание носит универсальный характер, поражая различные сегменты артериального русла у людей разного возраста. Однако начальные признаки поражения аорты можно обнаружить уже в детстве. У всех детей в возрасте около 10 лет независимо от расы, пола или окружающих условий жизни появляются жировые полоски на аорте. В дальней­шем их количество увеличивается, и к 25 годам они занимают до 30 — 50 % поверхности аорты. Затем их прогрессирование приостанавливается. Несмотря на вероятную связь между жировыми полосками и фиброзными атеросклероти­ческими бляшками, локализация и распространенность аортальных жировых полосок и фиброзных поражений не совпадают. Распространенность жировых полосок в коронарном русле служит хорошим индикатором развития в после­дующем клинически значимых поражений. Их обнаруживают уже в возрасте 15 лет, в дальнейшем они увеличиваются в размерах, захватывая все большую поверхность. Жировые полоски сосудов мозга также встречаются у большинства населения в возрасте 30 — 40 лет. Наиболее отчетливо они выражены у лиц с цереброваскулярными расстройствами. Распространено мнение о том, что жиро­вые полоски подвергаются обратному развитию, однако доказательства этого неубедительны.

Фиброзные бляшки, называемые также возвышающимися пораже­ниями, или перламутровыми бляшками, — это выступающие над поверхностью внутренней оболочки участки ее утолщения, которые можно определить пальпа­торно. Они представляют собой наиболее характерную черту прогрессирующего атеросклероза. Распространенность их отличается от распространенности жиро­вых полосок. Первоначально эти бляшки появляются в брюшной аорте, венеч­ных и сонных артериях у лиц в возрасте 30 лет и затем прогрессируют. Они появ­ляются у мужчин раньше, чем у женщин, в аорте раньше, чем в венечных арте­риях, и значительно позже в позвоночных и внутричерепных артериях мозга. Причины различной предрасположенности отдельных областей артериального русла к этому заболеванию неизвестны. В типичных случаях фиброзная бляшка твердой консистенции выступает над поверхностью, имеет очертания купола с поверхностью матового оттенка и выдается в просвет сосуда. Бляшка состоит из центральной части, образованной из внеклеточного жира, и остатков некротизированных клеток («детрит»), покрытых фиброзно-мышечным слоем, или ко­зырьком, содержащим большое количество гладких мышечных клеток, макрофа­гов и коллагенов. Таким образом, толщина бляшки значительно превышает обыч­ную толщину внутренней оболочки. И хотя липидный состав бляшки напоми­нает состав жировых полосок, представляя собой эфиры холестерола, основной эстерифицированной жировой кислотой является линолевая, а не олеиновая. Таким образом, холестериновый состав бляшек отличается от состава жировых полосок, напоминая, однако, состав липопротеидов плазмы.

Осложненное поражение характеризуется наличием кальцифицированных фиброзных бляшек с признаками некроза различной степени выраженности, тромбоза и изъязвления, и сопровождается появлением клинических симптомов. По мере прогрессирования некроза и накопления омертвевших тканей артериаль­ная стенка постепенно ослабевает, что может привести к разрыву внутренней оболочки с последующим образованием аневризмы и кровотечением. Смещение фрагментов бляшки в просвет сосуда может спровоцировать формирование тромбов. По мере утолщения бляшки и формирования тромба происходят ок­клюзия и стенозирование сосудов, результатом чего является нарушение функции органов.

Локализация. Несмотря на то что клиницисты часто используют термин генерализованный атеросклероз, поражение сосудов про­исходит, как правило, неравномерно: у людей разного возраста в патологический процесс вовлекаются разные сосуды и поражение имеет не одинаковую степень выраженности. На ранних этапах заболевания поражается аорта, в частности ее брюшной отдел — брюшная аорта. Атеросклероз этой локализации протекает наиболее тяжело. Выявление атеросклеротического повреждения аорты служит первым звонком о том, что вскоре процесс затронет и другие отделы сосудистого русла. Помимо брюшной аорты, наиболее тяжело атеросклероз протекает при поражении участков отхождения от аорты ее ветвей (в частности, места отхождения венечных и межреберных артерий), дуги аорты, а также и участка ее бифур­кации подвздошной артерии. Нижние конечности поражаются в большей степени, чем верхние. Частота поражения сосудов нижних конечностей уменьшается по мере удаления к периферии: в сосудах мышечно-эластического типа атероскле­роз выражен больше, чем в крупных артериях мышечного типа; менее всего эти процессы выражены в еще более мелких сосудах, таких как подошвенная или пальцевые артерии. Бляшки и тромбы чаще всего локализуются в бедренной артерии, в гунтеровском канале, а в подколенной артерии — непосредственно выше коленного сустава. Передняя и задняя большеберцовые артерии нередко поражаются одновременно, но на разных уровнях: поражение задней- большеберцовой артерии локализуется в той ее части, которая огибает внутреннюю лодыжку, а передней большеберцовой артерии — на участке ее поверхностного прохождения, где она переходит в тыльную арте­рию стопы. Малоберцовая артерия, окруженная мышцами, часто остается непораженной в то время как другие сосуды уже вовлечены в атеросклероти­ческий процесс. При этом она может являться основным источником кровоснаб­жения нижней конечности («малоберцовая нога»). Атеросклероз брюш­ных ветвей аорты, за исключением почечных и мезентериальных сосудов, вызы­вает меньше клинических проблем, чем атеросклероз венечных и церебральных артерий.

Среди венечных артерий сердца чаще всего серьезно поражаются основные стволы кровоснабжения миокарда; бляшки, как правило, располагают­ся вблизи от устьев артерий. Признаки атеросклероза практически всегда можно обнаружить в эпикардиальных (экстрамуральных) отделах сосудов, в то время как интрамуральные венечные артерии остаются интактными. Коронарный атеро­склероз носит диффузный характер. Степень сужения просвета сосуда может быть различна, но если процесс начался, то обычно он захватывает внутреннюю обо­лочку всех сосудов экстрамуральных отделов. Окклюзия в целом нормального сосуда единичной тонкой бляшкой встречается редко. Селективное поражение венечных артерий сердца может быть обусловлено какими-то конкретными гемо­динамическими факторами, отличающимися от гемодинамических сил, возни­кающих в крупных артериях в большей степени в диастолу, чем в систолу. Зна­чение интенсивности кровотока для атерогенеза в настоящее время не установле­но. Типичные атероматозные фиброзные бляшки также возникают в венозных трансплантатах, использованных для создания обходного аорто-коронарного сосудистого шунта.

Распределение атеросклеротических поражений в артериях шеи и головного мозга имеет такой же неравномерный характер, как и в других отделах. Прежде всего они появляются в области основания мозга в сонных, базилярных и по­звоночных артериях. Излюбленным местом локализации атеросклеротических бляшек в области шеи является проксимальная часть внутренней сонной артерии. Скопление бляшек можно обнаружить и в месте ее бифуркации. Атеросклероз легочных артерий не идет ни в какое сравнение па тяжести с пораже­нием аорты или других системных артерий. Некоторые признаки атеросклероти­ческого поражения легочных артерий можно обнаружить приблизительно у 50 % взрослых людей в возрасте старше 50 лет, у которых нет других видимых причин для появления легочной гипертензии. Однако сама по себе легочная гипертензия сопровождается гипертрофией средней оболочки артерии, утолще­нием внутренней оболочки и значительным ускорением образования атером.

Теории атерогенеза.Одной из общепринятых теорий патогенеза атеросклеро­за, согласующейся с экспериментальными данными, является гипотеза реак­ции на повреждение. В соответствии с этой гипотезой эндотелиальные клетки, выстилающие внутреннюю оболочку, подвержены повторным или дли­тельным воздействиям, нарушающим их целостность. Небольшие или значитель­ные повреждения эндотелия приводят к утрате способности клеток функциониро­вать нормально или соединяться друг с другом и с подлежащей соединительной тканью. Крайним вариантом является десквамация клеток. Примерами различ­ных типов повреждений эндотелия могут быть химическая травма в случае хро­нической гиперхолестеринемии или гомоцистинемии, механический стресс вслед­ствие гипертензии и иммунные нарушения, как в случае трансплантации сердца или почки. Исчезновение функционально полноценных эндотелиальных клеток в местах повышенного ка приводит к тому, что субэндотелиальные ткани на­чинают испытывать •на себе воздействие различных веществ, находящихся в плазме в больших концентрациях. В дальнейшем в этих участках накаплива­ются тромбоциты, происходит их агрегация, образуются микротромбы, высво­бождаются компоненты тромбоцитарных гранул, включая сильный митогенный фактор. Этот фактор тромбоцитов вместе с другими элементами плазмы, вклю­чая липопротеиды и гормоны, такие как инсулин, могут стимулировать как миграцию гладких мышечных клеток из средней оболочки во внутреннюю, так и их пролиферацию в местах повреждениях. Эти пролиферирующие гладкие мышечные клетки могут выступать в качестве основы для формирования соединительнотканного матрикса и накопления липидов. Данный процесс усиливается в случае гиперлипидемии. Макрофаги, образующиеся из моноцитов, циркули­рующих в крови, также могут накапливать липиды.

Наиболее ранним клеточным дефектом . при атерогенезе является, видимо, адгезия моноцитов и их миграция внутрь артериальной стенки, после чего они становятся местными макрофагами. Таким образом, повторная или хроническая травма может привести к медленно прогрессирующему повреждению, заклю­чающемуся в постепенном увеличении количества гладких мышечных клеток, макрофагов, соединительной ткани и липидов. Области, где стрессовое воздей­ствие на эндотелиальные клетки особенно велико, например в месте отхождения ветвей или бифуркации сосудов, находятся в условиях повышенного ка атерогенеза. По мере прогрессирования повреждения и утолщения внутренней обо­лочки ток крови в указанных местах будет все в большей степени нарушаться, что в свою очередь будет сопровождаться возрастанием ка дальнейшего повреждения. Таким образом, замыкается порочный круг, оканчивающийся раз­витием осложненного поражения. Однако после однократного или повторного травматического эпизода, приводящего к пролиферативному ответу тканей, может наступить обратное развитие морфологических изменений, чего не наблюдается при длительном или многократном воздействии. Эта гипотеза реакции на травму согласуется с известными данными об утолщении внутренней оболочки артерии, происходящем при нормальном старении. Она может объяснить, как разнообраз­ные этиологические факторы, принимающие участие в атерогенезе, могут ускорять формирование бляшек или как ингибиторы агрегации тромбоцитов могут по­влиять на процесс их формирования. Кроме того, данная теория вселяет неко­торый оптимизм, позволяя создавать способы, препятствующие прогрессирова­нию или даже вызывающие обратное развитие морфологических изменений.

Другие теории атерогенеза не являются общепринятыми.Монокло­нальная гипотеза предполагает, что пролиферативное поражение внут­ренней оболочки является результатом воспроизведения исключительно гладких мышечных клеток по типу доброкачественных опухолей. Такое заключение де­лается на основании обнаружения в бляшке изоферментов лишь одного типа. В соответствии с этим митогенные, а возможно мутагенные, факторы, стимули­рующие пролиферацию гладких мышечных клеток, воздействуют на какой-то один вид клеток. Теория местного клонального старения позволяет объяснить, какое отношение процессы, происходящие в организме с возрастом, имеют к атеросклерозу. В соответствии с этой теорией гладкие мышечные клетки внутренней оболочки, которые, пролиферируя, образуют атерому, в нормальных условиях находятся под контролем по типу обратной связи со стороны раство­римых веществ, ингибиторов митоза. Система контроля по типу обратной связи имеет тенденцию к поломке с возрастом, поскольку контролирующие клетки умирают, а адекватного их замещения не происходит. Эти данные находятся в соответствии с последними наблюдениями о том, что у изолированных гладких мышечных клеток артерий человека типа фибробластов способности к реплика­ции угасают в зависимости от возраста донора. Если эта утрата репликационного потенциала имеет отношение к контролирующей популяции гладких мышечных клеток, то клетки, находящиеся обычно в угнетенном состоянии, получат возмож­ность пролиферировать.

Лизосомальнаятеория предполагает, что в атерогенезе может участвовать лизосомальный аппарат, функция которого нарушена. Поскольку лизосомальные ферменты способны завершать генерализованный распад клеточ­ных компонентов, что необходимо для постоянного обновления тканей, было высказано предположение о том, что именно лизосомальная система причастна к процессу клеточного старения и накопления липофусцина или «пигмента ста­рения». Было высказано предположение о том, что повышенное накопление липи­дов в гладких мышечных клетках артериальной стенки может быть, по крайней мере частично, связано с относительной недостаточностью активности лизосомальной гидролазы эфиров холестерина. Это в свою очередь может привести к избыточной аккумуляции их в клетках, что, вероятно, усиливается при перегрузке лизосом липидами. Этот процесс в ряде случаев приводит к гибели клеток и экстрацеллюлярному накоплению липидов. Эту мысль подтверждает факт уско­ренного развития атеросклероза у лиц с редкой болезнью Вольмана (болезнью накопления эфиров холестерола), причиной которой служит дефект лизосомальной гидролазы эфира холестерина. Тем не менее липидные капли, обнаружи­ваемые в ксантомных (пенистых) клетках, чаще имеют цитоплазматическую природу, чем лизосомальную.

Диагностика атеросклероза.Лучшим диагностическим тестом выявления бессимптомного атеросклероза является ангиографическая визуализация дефор­мации просвета сосуда. Коронарная ангиография в настоящее время позво­ляет визуализировать и оценивать состояние артерий, диаметр которых не пре­вышает 0,5 мм. Было создано несколько тонких неинвазивных методов, позво­ляющих подтвердить наличие атеросклеротического поражения сосудов. Для неинвазивного измерения скорости и объема кровотока в сосудах были адаптиро­ваны допплеровские зонды. Однако ультразвуковые методики выявления бляшек в коронарном русле пока не пригодны для использования в клинических усло­виях.

Нередко косвенные свидетельства наличия атеросклеротических поражений могут быть получены на основании функциональных тестов, направленных на исследование патофизиологических и метаболических последствий сужения артериального русла. Относительно простым неинвазивным вспомогательным методом диагностики коронарного атеросклероза с выраженным сужением про­света сосудов является регистрация электрокардиографических изменений, возникающих после стандартной физической нагрузки. Дефекты перфузии мио­карда, обнаруживаемые с помощью современных изотопных методов получения изображения, также могут быть следствием атеросклероза (гл. 179). Цифровая плетизмография, выполняемая во время физической нагрузки, часто позволяет распознать значительное атеросклеротическое поражение артерий нижних конеч­ностей.

Рентгенологическое обнаружение кальцификации артерий не всегда свиде­тельствует о наличии атеросклероза. Хотя кальцификация венечных сосудов сердца и служит признаком атеросклероза, полная обструкция просвета сосуда может возникнуть даже при отсутствии кальцификации. Кальцификация или деформация периферических артерий не всегда непосредственно коррелирует с наличием атеросклероза, так же как и изменения артериол сетчатки, выявля­емые при фундоскопии. Таким образом, несмотря на наличие разнообразных тестов, диагностика атеросклероза обычно запаздывает до появления одного из его клинических осложнений, в основе которого лежит критическое снижение кровотока в пораженном сосуде. Кроме того, до настоящего времени не суще­ствует какого-либо метода исследования крови, с помощью которого можно было бы диагностировать атеросклероз. Данные о распространении и частоте атеро­склероза и большинство теоретических заключений, касающихся его причин, получены главным образом на основании регистрации возникающих осложнений.

Ишемическая болезнь сердца — коронарная болезнь сердца, или атеросклеротическая болезнь сердца (гл. 189), — служит на сегодняшний день наиболее достоверным индикатором атеросклероза. Практически у всех больных, перенесших инфаркт миокарда, подтвержденный электрокардиографическими и ферментативными изменениями, имеется коронарный атеросклероз. Редкие исключения представляют собой врожденные анома­лии венечных сосудов сердца, эмболии или окклюзии устьев, вызванные другими заболеваниями сердца или сосудов. Нетравматическая внезапная смерть (гл. 30) составляет существенную часть всех смертей, относимых на счет ише­мической болезни сердца. При, аутопсии, однако, признаки свежего инфаркта миокарда или коронаротромбоза обычно отсутствуют. В то время как фибрилляция желудочков может возникнуть в ответ на внезапное закрытие частично пораженного сосуда небольшим тромбом или эмболом или как реакция на спазм сосуда, ни один из этих факторов не предшествует нарушению ритма, ведущему к смерти. У большинства жертв внезапной смерти ранее был поставлен диагноз ишемической болезни сердца; среди них также велико число больных с сахарным диабетом или артериальной гипертензией. В эпидемиологических иссле­дованиях ишемической болезни сердца стенокардия и электрокардиогра­фические изменения, относимые за счет ишемии, не сопровождаемой инфарктом миокарда, рассматриваются в качестве «более мягких конечных точек» и в даль­нейшем изучаются отдельно друг от друга.

Поражение сосудов мозга (инсульт) — менее достоверный критерий диагно­стики атеросклероза — характеризуется внутримозговыми кровоизлияни­ями и тромбозом сосудов мозга (гл. 343). Тромбоз сосудов мозга может повлечь за собой инфаркт или размягчение мозга без признаков эмболии. Внутримозговое кровоизлияние чаще всего является результатом разрыва врожденных аневризм или сосудистых дефектов, пущих артериальной гипер­тензии и сахарному диабету. Расслоение аорты (гл. 197), заболевание перифе­рических сосудов (гл. 198), тромбоз других крупных сосудов и ишемическое по­ражение почек (гл. 227) также не рассматривают в настоящее время как призна­ки, указывающие на распространение атеросклероза среди населения или инди­катора атеросклеротического поражения других отделов тела. Следовательно, с эпидемиологической точки зрения судить о наличии атеросклероза можно лишь по распространенности ишемической болезни сердца.

Распространение ишемической болезни сердца.Согласно данным Националь­ного исследования здоровья, ишемической болезнью сердца страдает около 5 млн американцев. Она является ведущей причиной смерти мужчин в возрасте старше 35 лет и всех людей независимо от пола в возрасте старше 45 лет. Преждевременной смерти от ишемической болезни сердца, формально определя­емой как смерть лиц в возрасте моложе 65 лет, подвержены преимущественно мужчины, а около 30 % всех смертей, причиной которых служит это заболевание, приходится на мужчин в возрасте моложе 65 лет. Действительно, практически все случаи преждевременной смерти у мужчин в США являются следствием ишемической болезни сердца. Для популяции в возрасте от 35 до 55 лет смерт­ность среди белых мужчин в 5 раз выше, чем среди белых женщин. Исключение составляют женщины, страдающие артериальной гипертензией, сахарным диабе­том, гиперлипидемией или ранней (обычно ятрогенной) менопаузой. к смерти у них повышен и часто достигает того же уровня, что и у мужчин. Независимо от пола у лиц в возрасте от 40 до 60 лет отмечается пятикратное повышение частоты развития инфаркта миокарда ежегодно. Тревожащее увеличение смертности среди молодых женщин, представительниц цветного населения, обусловлено глав­ным образом высокой частотой артериальной гипертензии у лиц негритянского происхождения. Распространение стенокардии у мужчин и женщин различается в меньшей степени, чем инфаркта миокарда. После 65-летнего возраста стено­кардия, не сопровождающаяся инфарктом миокарда, чаще встречается у женщин.

Тенденции изменения смертности. Уровень смертности от ишемической болезни сердца в Соединенных Штатах заметно вырос за период с 1940 по 1960 г. Смертность достигла пика в 1963 г., а затем начала снижаться. В последние годы отмечено ускорение этого снижения для всех возрастных групп, обоих полов независимо от цвета кожи. Подобное снижение смертности от коронарного атеросклероза (табл. 195-3) зарегистрировано впервые в истории Америки и служит практически единственным прецедентом среди индустриально развитых стран. В других частях мира, включая СНГ и многие европейские страны, смертность от ишемической болезни сердца продолжает расти. В 1980 г. снижение смертности от ишемической болезни сердца для лиц в возрасте 35— 74 лет составило в среднем более 20 %. Причины выявленной тенденции остаются неясными, однако одновременно отмечено уменьшение числа курящих среди муж­чин среднего возраста, сокращение потребления животных жиров и холестерина, совершенствование методов коррекции артериальной гипертензии и лечения ишемической болезни сердца.

Таблица195 3. Смертность от различных причин в США в 1968 и 1982 гг. (с учетом возрастных различий)

Из: The National Center for Health Statistics, Vital statistics Report, Final Mortality Statistics, 1982.

Международные сравнения. В большинстве индустриальных стран ишемическая болезнь сердца остается основной и, возможно, единственной серьезной причиной преждевременной смерти от сердечно-сосудистых заболева­ний. Следует отметить, однако, заметную разницу уровней смертности в разных странах. К странам с самыми высокими уровнями смертности среди мужчин в возрасте от 35 до 74 лет относятся Финляндия, Шотландия, Северная Ирлан­дия, Австралия, Новая Зеландия, Англия и Соединенные Штаты. Значительно более низкие уровни смертности от ишемической болезни сердца, уравненные по возрасту, в странах Латинской Америки и Японии. Смертность в Японии составляет всего 1/6 от смертности в Соединенных Штатах. Более подробный анализ, проведенный во многих странах, убедительно показывает, что представи­тели высших социально-экономических классов, усвоившие культуру западных индустриальных стран, в большей степени страдают от этого заболевания, чем представители менее обеспеченных слоев общества. Среди наиболее очевидных различий между этими группами следует отметить общее потребление калорий и жира с пищевыми продуктами и объем выполняемой физической активности. Обширные эпидемиологические исследования не выявили других различий между культурными привычками. У лиц, приехавших в Соединенные Штаты, к преж­девременной смерти от ишемической болезни сердца значительно выше, чем у их родственников того же возраста, оставшихся дома. И хотя имеется много разли­чий между этническими группами, проживающими в одной и той же местности, объясняющих значительную разницу в распространении у них этого заболевания, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внешние факторы предраспола­гают к ишемической болезни сердца в большей степени, чем генетические. Тем не менее не вызывает сомнений тот факт, что существует генетическая неодно­родность, обусловливающая значительные различия в предрасположенности к ишемической болезни сердца среди лиц, принадлежащих к одной и той же этнической и культурной группе.

Этиологические факторы.Лица, склонные к развитию атеросклероза, обла­дают рядом характерных черт и привычек. Эти отличительные факторы получили название факторы ка. У большинства людей в возрасте моложе 65 лет, страдающих атеросклерозом, можно выявить один фактор ка или более, кроме собственного возраста (табл. 195-4). Концепция факторов ка подразумевает, что человек, имеющий по меньшей мере один фактор ка, более склонен к развитию клинически выраженного атеросклероза и к более раннему появлению его симптомов, чем человек, не относящийся к группе ка. Наличие нескольких факторов ка в еще большей степени ускоряет прогрессирование атеросклероза. Значимость факторов ка для населения Соединенных Штатов неодинакова. Эпидемиологические данные показали, и это общепринято, что гиперхолестерине­мия, артериальная гипертензия и табакокурение могут выступать в качестве наиболее мощных факторов, участвующих в генезе атеросклероза. Различные факторы ка в разной степени поддаются обратному развитию под влиянием современных методов профилактики.

Таблица 195-4.Факторы ка развития атеросклероза

1. Необратимые

Возраст

Пол (мужчины болеют атеросклерозом чаще)

Генетическая предрасположенность — положительный семейный анамнез преждевременного развития атеросклероза

2. Обратимые

Табакокурение

Артериальная гипертензия

Ожирение

3. Потенциально или частично обратимые

Гиперлипидемия — гиперхолестеринемия и/или гипертриглицеридемия

Гипергликемия и сахарный диабет

Низкие уровни липопротеидов высокой плотности

4. Другие возможные факторы

Низкая физическая активность

Эмоциональный стресс и/или тип личности

Так, возраст, пол и генетические факторы в настоящее время рассматривают как необратимые факторы ка, в то время как постоянно увеличивается число свидетельств того, что отказ от курения, коррекция артериальной гипертензии, уменьшение выраженности гиперхолестеринемии и меры, направленные на норма­лизацию массы тела, снижают высокий к развития атеросклероза, обуслов­ленный этими факторами. В настоящее время изучают возможность обратного развития других факторов ка.

Эти факторы не являются полностью независимыми, поскольку имеются сведения об их взаимодействии. Например, ожирение, в частности по абдоми­нальному типу (что определяют по соотношению окружности талии к окруж­ности бедра), имеет причинную связь с артериальной гипертензией, гиперглике­мией, гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией. Генетические факторы в какой-то степени могут определять их непосредственное влияние на структуру и метаболизм клеток артериальной стенки; косвенное же их влияние проявляется через такие факторы, как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет и ожирение. Создается впечатление, что возраст — это один из наиболее сложных факторов, связанных с развитием атеросклероза, поскольку многие факторы ка сами по себе связаны с процессом старения, а именно повышение артериального давления, гипергликемия и гиперлипидемия. Таким образом, внут­реннее старение не только непосредственно связано с атерогенезом (возможно, через влияние на метаболизм артериальной стенки), но и ставит в зависимость от себя целый ряд метаболических факторов.

Гиперлипидемия. Как гиперхолестеринемия, так и ги­пертриглицеридемия являются важными факторами ка развития атеросклероза. Поскольку не разработан метод абсолютного количественного определения гиперлипидемии, часто используют статистический расчет, основан­ный на распределении среди популяции лиц, у которых содержание липидов в плазме крови на 5 — 10 % превосходит средние нормальные значения. Подоб­ным образом можно выявить лиц с атеросклеротическим поражением среди семей с одной из форм наследственной гиперлипидемии или с гиперлипидемией, обуслов­ленной другими заболеваниями или приемом лекарственных препаратов, а также предупредить развитие раннего атеросклероза своевременным проведением про­филактических мероприятий. Однако эти верхние границы нормы могут быть слишком высоки для определения тех уровней холестерина и триглицеридов, которые коррелируют с высоким ком развития ишемической болезни сердца в общей популяции. Так, сопоставление уровней холестерина в крови мужчин молодого возраста, проживающих в Северной Америке, и частоты раннего раз­вития ишемической болезни свидетельствует о том, что о высокой степени ка можно говорить в том случае, если уровень холестерина превышают 2/200 мг/л. Эти значения близки к средним величинам данного показателя для мужчин в возрасте 40 — 49 лет. Анализ аналогичных данных, полученных в других попу­ляциях, свидетельствует о том, что уровни холестерина в крови при рождении составляют в среднем 600 мг/л. В течение первого месяца жизни они повышаются до 1200 мг/л, а в течение первого года—до 1750 мг/л. Второй подъем уровня холестерина в крови как у мужчин, так и у женщин начинается в возрасте около 50 лет и продолжается до 50 лет у мужчин и немного дольше у женщин.

Также происходит возрастное повышение уровней триглицеридов. Повышение уровней холестерина сопровождается главным образом повышением уровней липопротеидов низкой плотности, а триглицеридов — липо­протеидов очень низкой плотности. Накопление избыточной мас­сы тела может играть ключевую роль в этом возрастном повышении уровней триглицеридов и холестерина, поскольку оба этих процесса тесным образом взаимосвязаны. У слаборазвитых народов, представители которых сохраняют по­ниженную массу тела на протяжении всей взрослой жизни, уровни липидов плаз­мы с возрастом не повышаются. Была высказана гипотеза, в соответствии с которой ожирение характеризуется рядом метаболических особенностей, заклю­чающихся, в частности, в наличии у периферических тканей резистентности к инсулину и компенсаторной гиперинсулинемии. Кроме того, ожирение стимулирует продукцию в печени липопротеидов, богатых триглицеридами и холестерином. Согласно современным взглядам на транспорт липопротеидов, накопление холе­стерина в системе кровообращения может быть в некоторой степени результатом избыточной продукции липопротеидов, богатых триглицеридами.

Имеются недвусмысленные сведения о том, что гиперхолестеринемия корре­лирует с повышенной частотой развития ранней ишемической болезни сердца. Однако значение этого фактора меняется с возрастом. По данным Фремингамского исследования, значения уровней холестерина у мужчин в возрасте моложе 40 лет тесно взаимосвязаны с последующим развитием ишемической болезни сердца. Эта связь значительно менее выражена у лиц более старшего возраста. Для обоих полов относительная частота развития инфаркта миокарда у лиц в возрасте 30 — 49 лет, у которых уровни холестерина в сыворотке были более 2600 мг/л, в 3—5 раз превышала частоту развития инфаркта миокарда у лиц, уровни холестерина в сыворотке у которых составляли менее 2200 мг/л. Скла­дывается впечатление, что по мере повышения уровней холестерина в сыворотке постепенно возрастает и к ишемической болезни сердца. Эти данные под­тверждаются сравнительными исследованиями распространения ишемической бо­лезни сердца и уровней холестерина (или липопротеидов низкой плотности) во многих популяциях. Взаимосвязь жиров и липопротеидов очень низкой плотности с ишемической болезнью сердца подтверждается фактом повышения уровней холестерина одновременно с увеличением уровней названных липопротеидов. В то же время некоторые популяционные исследования не показали корреляции между повышенными уровнями триглицеридов (или липопротеидов очень низкой плотности) и ранним развитием ишемической болезни сердца.

Гипертриглицеридемия может коррелировать с ранним развитием атероскле­роза при некоторых специфических расстройствах. Эта взаимосвязь может не быть очевидной при исследовании общей популяции. У пациентов с высокими уровнями липопротеидов очень низкой плотности, являющихся членами семей с наследственной комбинированной гиперлипидемией, к развития ишемической болезни сердца находится на том же уровне, что и у членов этих же семей с высо­кими уровнями липопротеидов низкой плотности. Напротив, к развития ише­мической болезни сердца у лиц со сравнительно высокими уровнями липопротеидов очень низкой плотности, являющихся членами семей с наследственной гипертриглицеридемией, контролируемой одним геном, невысок. Кроме того, высо­кие уровни липопротеидов очень низкой плотности могут повышать к развития атеросклероза при сочетании их с другими факторами ка коронарной болезни сердца, такими как сахарный диабет, хронический гемодиализ, табакокурение и артериальная гипертензия. Существенный к раннего развития атеросклероза отмечен также для пациентов, у которых происходит накопление липопротеидных остатков, что приводит к повышению уровней холестерина и триглицероидов (гл. 315).

Некоторые из этих взаимосвязей были выявлены в процессе широкого изу­чения роли наследования гиперлипидемии при клинически выраженном атероскле­розе. Исследование проводили в Сиэтле с участием 500 больных, перенесших инфаркт миокарда. Гиперлипидемию выявили приблизительно у 39 % обследо­ванных из этой группы. Приблизительно у 50 % мужчин и у 65 % женщин в возрасте моложе 50 лет выявили гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию или то и другое одновременно. С другой стороны, у лиц в возрасте старше 70 лет частота распространения атеросклеротической коронарной болезни была очень высокой, хотя практически ни у кого из мужчин и у 75 % женщин не выявили гиперлипидемии. Таким образом, у представителей обоего пола с возрастом отме­чалось прогрессивное ослабление связи гиперлипидемии и развития инфаркта миокарда. Более чем у 50 % лиц с гиперлипидемией и атеросклерозом, пере­несших инфаркт миокарда, была выявлена простая семейная патология, контро­лируемая одним геном и наследовавшаяся как аутосомно-доминантный признак (семейная комбинированная гиперлипидемия, семейная гипертриглицеридемия и семейная гиперхолестеринемия, представленные в порядке убывания частоты распространения, табл. 195-5). Эти наследственные гиперлипидемии, в частности гиперхолестеринемия, чаще встречались у лиц, перенесших инфаркт миокарда, возраст которых был менее 60 лет, чем у лиц более пожилого возраста. Напротив, формы гиперлипидемии, контролируемые более чем одним геном, встречались с одинаковой частотой у лиц в возрасте как старше, так и. моложе 60 лет. Таким образом, складывается впечатление, что гены, связанные с наследственными гиперлипидемиями, ускоряют прогрессирование возрастных изменений, приводя к появлению атеросклероза в более раннем, чем обычно, возрасте. Все проведенные исследования указывают на то, что гиперлипидемия является наиболее значимым фактором ка у лиц в возрасте моложе 50 лет, который действует независимо и дополняет действие артериальной гипертензии, сахарного диабета, ожирения и других факторов ка. У мужчин и женщин в возрасте старше 65 лет корреляция между гиперлипидемией и атеросклерозом или его осложнениями не подтвержда­ется.

Таблица195-5. Частота гиперлипидемии у лиц, перенесших инфаркт миокарда

Обследовать на наличие гиперлипидемии человека, перенесшего инфаркт миокарда, бесполезно — подобное обследование опоздало на несколько десятков лет. Обследовать детей при рождении или в детском возрасте на наличие на­следственной гиперлипидемии практически невозможно и также бесполезно, за исключением случаев семейной гиперхолестеринемии, которая встречается у 1 ребенка из 1000. Это заболевание можно обнаружить, исследовав пуповинную кровь для определения уровней липопротеидов-низкой плотности; показаниями к подобному исследованию служит наличие его у одного из родителей. Другие формы наследственной и ненаследственной первичной гиперлипидемик часто не проявляются вплоть до достижения больным возраста 30 лет. В настоящее время профилактика атеросклероза включает исследования по выявлению гиперлипиде­мии у всех лиц в возрасте 20 — 30 лет. Значение их особенно велико у тех моло­дых людей, в чьей семье имелись случаи раннего развития ишемической болезнь-сердца.

Гиперлипидемию выявлять лучше всего, определяя концентрации холестерина и жиров в сыворотке или плазме крови, взятой утром натощак. Измерения сле­дует проводить в специализированной лаборатории с использованием програм­мной стандартизации. Рутинные методы электрофореза липопротеидов не дают возможности получить какую-либо дополнительную информацию. Они неспеци­фичны и не рекомендуются для массовых обследований или контроля лечения больных. Концентрация холестерина в сыворотке или плазме крови взрослых больных более 2400 мг/л или триглицеридов более 2500 мг/л однозначно сви­детельствуют о наличии гиперлипидемии, что требует особого внимания со сто­роны врача (табл. 195-6). Если гиперлипидемия не выявлена, то в течение не­скольких лет исследования взрослых пациентов можно не повторять при усло­вии, что масса тела, состояние здоровья и стиль жизни не изменились. Тщатель­ность поиска факторов, указанных в табл. 195-6, должна быть тем больше, чем более выражена гиперлипидемия. Если причины вторичной гиперли­пидемии или провоцирующие лекарственные препараты невозможно устано­вить, то внимание должно быть переключено на выявление причин первич­ной гиперлипидемии, главным образом генетического характера или обусловленных режимом питания. Тяжелая гиперлипидемия (содержание холе­стерина более 3000 мг/л, триглицеридов — более 5000 мг/л) обычно подразуме­вает наличие генетического расстройства; ксантома практически всегда свиде­тельствует о наследственном характере заболевания. Постановка диагноза на­следственной гиперлипидемии всегда требует обследования и ближайших род­ственников ( гл. 315).

Таблица195-6. Факторы, которые необходимо принимать во внимание при обследовании больных с гиперлипидемиями

1. Заболевания, по отношению к которым гиперлипидемия вторична Неконтролируемый сахарный диабет (недостаточность инсулина) Гипотиреоз Уремия

Нефротический синдром (гипопротеинемия) Обструктивное заболевание печени Диспротеинемия (множественная миелома, красная волчанка)

2. Лекарственные препараты, вызывающие или усугубляющие Гиперлипидемию Пероральные противозачаточные средства Эстрогены Глюкокортикоиды Гипотензивные средства

3. Факторы режима питания

Избыточное потребление калорий (недавнее увеличение массы тела) Содержание насыщенных жиров и холестерина Потребление алкоголя

4. Генетические расстройства (первичные гиперлипидемии) Семейный анамнез о наличии гиперлипидемии или ксантом Анамнестические указания на панкреатит или рецидивирующие боли в области живота

Уменьшение выраженности гиперхолестеринемни приводит к замедлению прогрессирования атеросклероза у человека и других приматов. Ряд контро­лируемых исследований по изучению влияния особенностей питания на уровни холестерина в небольших популяциях показал, что снижение средних уровней холестерина оказывает благоприятное влияние и на общую частоту осложнений ишемической болезни сердца. Клофибрат уменьшал частоту развития нефаталь­ных инфарктов миокарда у здоровых людей пропорционально снижению уровней холестерина в сыворотке крови. Однако общая смертность при этом не умень­шалась. В исследовании, недавно проведенном Клиникой по изучению липидов у мужчин с бессимптомно протекающей гиперхолестеринемией, применение холестирамина сопровождалось снижением заболеваемости и смертности от ин­фаркта миокарда в прямой зависимости от степени снижения уровней холесте­рина в сыворотке крови. Однако и в этом исследовании не было достигнуто снижения общей смертности. Имеющиеся факты убедительно свидетельствуют о том, что у лиц среднего возраста целесообразно ограничиваться консерва­тивными мероприятиями по снижению уровней холестерина, в то же время в случаях явной гиперхолестеринемии следует прибегать к агрессивным мерам.

Первым шагом при лечении первичной гиперлипидемии является коррекция режима питания. У всех пациентов с легкой или умеренной гиперлипидемией прежде всего следует добиться нормализации массы тела, а затем поддержи­вать ее с помощью соответствующей диеты с подчеркнуто малым содержанием насыщенных жиров и холестерина. При обнаружении у пациента гипертриглицеридемии следует ограничить или полностью исключить потребление алкоголя. Для большинства больных со всеми формами гиперлипидемии приемлем унифи­цированный подход к решению вопросов о режиме питания, заключающийся в сокращении потребления калорийных продуктов, холестерина и насыщенных жиров. Степень ограничений диеты должна быть пропорциональна степени ги­перлипидемии и соответствовать ее природе. Максимальный эффект такого режима питания можно наблюдать через 2 мес после стабилизации массы тела. Если к этому времени содержание холестерина остается на уровне более 2600 мг/л, целесообразно применение полимерных препаратов, связывающих желчные кислоты [холестирамин или колестипол (Colestipol) ]. Если уровни триглицеридов также превышают 3000 мг/л, то можно рекомендовать прием дериватов фибриновой кислоты (клофибрата или безафибрата). В случае одно­временного повышения уровней как холестерина, так и триглицеридов можно использовать препараты обеих групп по эмпирической схеме. У пациентов с наследственной гиперхолестеринемией (гл. 315) комбинированная терапия резином (Resin) и никотиновой кислотой позволяет добиться быстрой нормализации уровней холестерина. В настоящее время испытания проходят новые препараты-ингибиторы синтеза холестерина [например, мевинолин (Mevinolin)], более спе­цифичные и эффективные, чем никотиновая кислота. Продолжительность терапии любыми гиполипидемическими препаратами зависит от того, удается ли на фоне стабильной массы тела в сочетании с рациональным режимом питания достичь дальнейшего понижения гиперлипидемии еще на 15 %. Однако для оценки влия­ния длительного приема различных гиполипидемических препаратов на развитие атеросклероза и его специфических последствий необходимы дальнейшие иссле­дования. Влияние этих препаратов на организм до полового созревания не­известно. Принимать их во время беременности не рекомендуется.

Липопротеидывысокой плотности. Липопротеиды высокой плотности представляют собой сложную группу частиц, переносящих приблизи­тельно 20 % всего холестерина плазмы. Содержание липопротеидов высокой плотности обратно пропорционально скорости развития раннего атеросклероза, в связи с чем его можно рассматривать как фактор «антика». Уровни липо­протеидов высокой плотности определяют довольно просто, измеряя количество холестерина в надосадочной жидкости после того, как все другие липопротеиды плазмы осаждены. Таким образом, у лиц с повышенным уровнем содержания липопротеидов высокой плотности вероятность развития ишемической болезни сердца в целом должна быть ниже. Напротив, низкие уровни холестерина, липопротеидов высокой плотности сопровождаются повышенным ком ишеми­ческой болезни сердца. По данным Фрэмингамского исследования, низкие уровни холестерина липопротеидов высокой плотности являются более мощным липидным фактором ка, чем высокие. По меньшей мере в пяти различных популяционных исследованиях была подтверждена тесная корреляция между ишеми­ческой болезнью сердца и низкими уровнями липопротеидов высокой плотности, независимая от других факторов.

Согласуясь с данными о неодинаковом ке развития ишемической бо­лезни сердца у представителей разного пола, показано, что уровни холестерина липопротеидов высокой плотности у женщин в среднем на 25 % выше, чем у мужчин. Отмечена тенденция к повышению их уровней под влиянием эстрогенов и снижению под влиянием андрогенов. Низкие уровни липопротеидов высокой плотности у женщин наблюдаются при сахарном диабете и ожирении, что зна­чительно повышает к ишемической болезни сердца. У долгожителей уровни липопротеидов этого класса обычно высокие, что частично может носить семей­ный характер. При проведении профилактических мероприятий следует иметь в виду, что табакокурение сопровождается понижением, а регулярная физическая активность — повышением уровней холестерина липопротеидов высокой плот­ности. Регулярные физические тренировки приводят к повышению их уровней даже у лиц, перенесших инфаркт миокарда. Ежедневный прием алкоголя в небольших количествах сочетается с пониженным ком развития ишемической болезни сердца и высокими уровнями липопротеидов высокой плотности. Меха­низмы этого неизвестны.

Определение уровней холестерина липопротеидов высокой плотности обычно малоинформативно, поскольку при их измерении в ряде случаев величина по­грешности измерения превышает различия измеряемых уровней липопротеидов, означающие наличие ка. Определять уровни липопротеидов высокой плотности целесообразно у лиц, особенно женщин, с незначительным повышением уровней холестерина в плазме и нормальным уровнем триглицеридов с целью установить, имеется ли повышение уровней липопротеидов высокой плотности. Поскольку существует тесная обратная связь между уровнями триглицеридов (или липо­протеидов очень низкой плотности) и липопротеидов высокой плотности, то у лиц со значительной гипертриглицеридемией, сопровождающейся или не сопро­вождающейся гиперхолестеринемией, можно уверенно говорить о наличии низких уровней липопротеидов высокой плотности, и их дальнейшее определение поэтому будет малоинформативно.

Артериальнаягипертензия (см гл. 196). Высокое артериальное давление — важный фактор ка атеросклероза, главным образом ишемической болезни сердца и поражения сосудов мозга. к повышается пропорционально величине артериального давления. При проведении Фрэмингамского исследования было установлено, что частота развития ишемической болезни сердца у мужчин среднего возраста, артериальное давление у которых превышало 160/95 мм рт. ст.. в 5 раз превышала аналогичный показатель у мужчин с нормальным артериаль­ным давлением (140/90 мм рт. ст. и ниже). Артериальная гипертензия является фактором ка как для мужчин, так и для женщин, причем большее значение имеют величины диастолического давления. У населения индустриальных стран артериальное давление с возрастом прогрессивно повышается. Причины этого в разных группах населения различны. Так, существуют популяции, прожи­вающие в отдаленных местностях, у которых не отмечено возрастных изменений артериального давления. Связанное с возрастом повышение артериального дав­ления может быть обусловлено такими факторами, как особенности физической активности или режима питания, в частности содержанием ионов натрия и об­щей калорийностью пищи. В отличие от других возрастных факторов ка способность артериальной гипертензии стимулировать развитие атеросклероза, по всей видимости, с возрастом усиливается, и по достижении человеком возраста 50 лет именно артериальная гипертензия становится более сильным фактором ка, чем гиперхолестеринемия.

Коррекция артериального давления снижает к развития атеросклероза.

Проведенные в последнее время исследования по лечению больных с артериаль­ной гипертензией убедительно показали, что понижение диастолического дав­ления, исходные величины которого превышали 105 мм рт. ст., сопровождалось достоверным снижением частоты развития инсультов, ишемической болезни сердца и застойной сердечной недостаточности. Даже если на фоне адекватной терапии величины диастолического давления сохраняются в пределах 90 — 105 мм рт. ст., то частота развития некоторых осложнении уменьшается. Осо­бенно быстро следует корригировать артериальную гипертензию в тех случаях, если она сопровождается гиперлипидемией или другими факторами ка.

Табакокурение. Табакокурение не только является мощным фактором ка развития атеросклероза, но также одним из тех факторов, уменьшение выраженности или устранение которого приводит к быстрому уменьшению по­добного ка. Имеется большое количество статистических данных, свидетель­ствующих о том, что у лиц, выкуривающих в день пачку сигарет, смертность на 70%, а к развития ишемической болезни сердца в 3—5 раз выше, чем у некурящих. В целом уровни смертности пропорциональны числу выкуриваемых сигарет и снижаются с возрастом. Повышение заболеваемости инфарктом миокарда также характерно для курильщиков, причем у женщин эта взаимо­связь менее выражена, чем у мужчин. Однако заболеваемость ишемической болезнью сердца у женщин значительно повышается, если они, кроме курения сигарет, пользуются также пероральными противозачаточными средствами. В не­которых группах лиц, склонных к развитию атеросклероза, таких как больные, длительно находящиеся на гемодиализе, курение таким образом взаимодействует с другими факторами ка, что смертность от атеросклероза значительно повы­шается. Такой эффект можно наблюдать и у больных диабетом и гипертони­ческой болезнью.

Связь табакокурения и высокого ка развития ишемической болезни сердца остается необъяснимой. Курение трубки или сигар в меньшей степени повышает к этого заболевания, чем курение сигарет, что предположительно обусловлено вдыханием меньшего количества дыма. У курильщиков, умерших от причин, не связанных с ишемической болезнью сердца, при аутопсии коронар­ный атеросклероз был значительно более выражен, чем у некурящих. Основное влияние, однако, курение оказывает на частоту внезапной смерти. Прекращение курения приводит к быстрому снижению ка, который может достигнуть уровня для некурящих уже в течение 1 года воздержания.

Гипергликемияи сахарный диабет ( гл. 327). Исследова­ния, выполненные с участием разнообразных групп населения, продемонстри­ровали связь гипергликемии с клиническими проявлениями атеросклероза, что указывает на ее участие в атерогенезе. У больных с подтвержденным сахарным диабетом инсулинзависимого или инсулиннезависимого типа частота развития инфаркта миокарда по крайней мере в 2 раза выше по сравнению с лицами, не страдающими диабетом. Этот к особенно высок у больных диабетом людей молодого возраста, причем женщины, страдающие диабетом, в большей степени склонны к развитию ишемической болезни сердца, чем мужчины-диабетики. У больных диабетом отмечается выраженная тенденция к развитию тромбоза сосудов мозга и инфаркта, но не внутримозгового кровоизлияния. Гангрена нижних конечностей, по данным разных авторов, в 8 — 150 раз чаще развива­ется у больных диабетом, особенно у курящих, чем у лиц, не страдающих этим заболеванием. Взаимосвязь между сахарным диабетом и активностью атеро­склероза была подтверждена при аутопсии во многих странах мира независимо от того, значительно или нет распространение атеросклероза в данной конкрет­ной группе населения. Повышенный к может быть связан также с большим распространением артериальной гипертензии среди больных диабетом (в 2 раза по сравнению с общей популяцией), в особенности у взрослых женщин, что может быть обусловлено ожирением.

к развития атеросклероза у больных диабетом, однако, незначительно зависит от выраженности гипергликемии. Результаты исследования университет­ской группы по диабетической программе показали, что снижение уровней глю­козы при введении инсулина скорее всего не оказывает влияния на смертность от подтвержденного атеросклероза в течение 5 лет наблюдения. Таким образом, существует связь между сахарным диабетом и атеросклерозом, что доказывается повышенным распространением поражения крупных сосудов у больных, и, с дру­гой стороны, гипергликемия часто сопровождается атеросклерозом. Сущность этой взаимосвязи пока неясна. В клинических и экспериментальных исследо­ваниях также установлена роль повышенных уровней инсулина в циркулирующей крови в развитии ишемической болезни сердца. Клинического же значения ка­пиллярной микроангиопатии — патогномоничного признака сахарного диабета, вызывающего значительную дисфункцию почек и сетчатки глаза, в связи с атеро­склеротическим поражением крупных артерий не установлено. .

Ожирение. В целом заболеваемость и смертность от ишемической бо­лезни сердца прямо пропорциональны массе тела (при ее избытке не менее чем на 30 %). Более того, по данным Фремингамского исследования видно, что ожи­рение способно ускорять развитие атеросклероза, и этот эффект наиболее ярко проявляется у людей, не достигших 50-летнего возраста. Тем не менее некоторые крупные эпидемиологические исследования коронарной болезни сердца не выяви­ли корреляции между этим заболеванием и избыточной массой тела, если только речь не шла о тяжелом ожирении. Последние исследования показали наличие тесной связи между типом ожирения, в частности абдоминальным ожирением, и ишемической болезнью сердца. В то же время ожирение тесно связано с че­тырьмя другими мощными факторами ка, а именно гипергликемией, гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией и артериальной гипертензией. Таким образом, связь ожирения и атеросклероза многосторонняя. Поскольку в дей­ствительности ожирение не возникает «независимо», его можно рассматривать как довольно важный фактор ка.

Физическаяактивность. Изучение связи распространения ишеми­ческой болезни сердца с ежедневной (профессиональной) физической актив­ностью затруднено, так как в этот процесс вовлечено очень много факторов. Среди прочих проспективных исследований данные Фрэмингамского исследования указывают на то, что чем более активен человек, тем меньше он подвержен вне­запной смерти. Физическая активность может явиться основным фактором, оп­ределяющим существенные различия в распространении ишемической болезни сердца среди мужчин негроидного происхождения, проживающих на юге Соеди­ненных Штатов, и у представителей европеоидной расы, а также у населения, перемещающегося из сельских районов в городские. Каковы механизмы влияния физической активности на снижение уровней смертности от ишемической болезни сердца или замедление атерогенеза, неизвестно. Кроме уменьшения выражен­ности гиперлипидемии вследствие повышенного потребления энергетических продуктов, другого механизма для объяснения этого явления не предложено. Возможность повышения уровней липопротеидов высокой плотности (фактора «антика» ишемической болезни сердца) под влиянием физической активности сомнительна. Тем не менее было показано, что физические тренировки повышают переносимость физической нагрузки у пациентов с ишемической болезнью сердца и стенокардией. Регулярная физическая активность рассматривается как жела­тельный элемент профилактических программ по поддержанию здоровья.

Стресси особенности личности. Богатые клинические наблю­дения говорят о том, что психический и/или эмоциональный стресс и чувство тревоги могут выступать в качестве пускового фактора ишемической болезни сердца и внезапной смерти. Продолжаются дебаты о возможности существова­ния специфического типа личности, склонного или, напротив, относительно ус­тойчивого к развитию ранней ишемической болезни сердца (так называемые типы личности А и Б), а также, помимо отказа от табакокурения, исправления диетических привычек или избегания стрессовых ситуаций, о возможности кор­рекции этого неблагоприятного типа. Многие социальные и демографические аналитические исследования не смогли достичь согласия в вопросе об этиологи­ческой взаимосвязи между профессией и сходными ситуационными факторами и частотой развития ишемической болезни сердца.

Генетическиефакторы. Ранний атеросклероз часто носит семейный характер. Во многих случаях это может быть обусловлено наследованием таких факторов ка, как артериальная гипертензия, сахарный диабет и гиперлипидемия. В ряде случаев, однако, в семьях, у членов которых выявлено значитель­ное поражение сосудов, какие-либо из известных факторов ка отсутствуют. Требует своего разрешения вопрос о генетических детерминантах защитных факторов, таких как липопротеиды высокой плотности. Не вызывает сомнения существование других важных детерминант, которые пока остаются невыявленны­ми. Тем не менее при определении ка развития ишемической болезни сердца и выборе соответствующей программы профилактических мероприятий врач дол­жен обязательно учитывать данные семейного анамнеза, что помогает избежать ошибки при выявлении потенциально корригируемого фактора ка.

Диета и к развития атеросклероза. Связь режима пи­тания и ишемической болезни сердца остается предметом повышенного интереса и постоянных противоречий. Проведенные эпидемиологические исследования по­казали, что в популяциях, потребляющих пищу с низким содержанием насыщен­ных жиров и холестерина, ишемическая болезнь сердца распространена незна­чительна, а уровни липидов плазмы, как правило, невелики. В высокоразвитых странах отмечается тенденция к значительному общему повышению уровней холестерина и триглицеридов, что является следствием изменения культуры в целом и стиля жизни в частности, а также диетических привычек. Изменения режима питания в популяциях эмигрантов, приехавших из развивающихся в индустриальные страны, обычно заключается в повышении потребления высоко­энергетических продуктов, животных жиров, холестерина и соли, что ведет к усилению влияния таких связанных с питанием факторов ка, как ожирение, гиперлипидемия, сахарный диабет и артериальная гипертензия. Нет сомнений в том, что уровни холестерина плазмы и липопротеидов высокой плотности до­вольно чувствительны к содержанию насыщенных жиров и холестерина в пище­вых продуктах. «Средний» взрослый мужчина в Соединенных Штатах ежедневно съедает около 140 г жиров и 500 мг холестерина. Обычная ежедневно потребля­емая смесь жиров содержит в 3 раза больше насыщенных жирных кислот (главным образом пальмитиновой и стеариновой), чем полиненасыщенных жир­ных кислот (в основном линолевой и линоленовой). Если здоровый молодой человек переключится с такой диеты на режим, включающий такое же общее количество жиров, но соотношение полиненасыщенных жирных кислот и насы­щенных при этом близко к единице, а общее содержание холестерина не пре­вышает 300 мг в сутки, то уже в течение первых 2 нед концентрация холесте­рина в крови снизится на 10—15% при выполнении данных условий и будет сохраняться на этом уровне.

Средние уровни холестерина в сыворотке крови у большинства населения очень тесно связаны с количеством .потребляемого с пищей животного жира. Основными источниками насыщенных жирных кислот, имеющими в своем составе длинную цепь, и холестерина являются мясо, яйца, молочные продукты. Повы­шенное потребление животных жиров также коррелирует с объемом насыщенных жиров в пище и с меньшим потреблением сложных углеводов и растительных волокон. Подобная диета может вызвать повышение уровней холестерина в плазме. Значительное влияние на средние уровни триглицеридов оказывают об­щий энергетический баланс и алкоголь. Важно отметить, что физическая актив­ность, эмоциональный стресс, курение и потребление кофе или чая имеют лишь слабое или косвенное отношение к общему содержанию холестерина и триглице­ридов в крови.

Для воспроизведения атеросклероза в экспериментах на животных в пищу необходимо добавлять холестерин и жиры. Скармливание нечеловекообразным приматам пищевых продуктов, составляющих типичную диету американцев, при­водит к развитию атеросклероза аорты и венечных сосудов сердца. Эти измене­ния, однако, подвергаются обратному развитию при возвращении животных на бесхолестериновую диету. Контролируемые метаболические исследования, выполнен­ные у человека, показали прямую связь .между уровнями холестерина в плазме и потребляемым количеством холестерина при его ежедневном приеме не более 600 мг. При потреблении холестерина в больших количествах эта связь отсутству­ет, так как уровни холестерина в плазме уже достаточно высоки. Складывается впечатление, что имеется заметная генетическая предрасположенность к изме­нению уровней холестерина в плазме крови под влиянием холестерина, по­требляемого с пищей, которая проявляется как у отдельных лиц, так и в популя­циях. Глубокому изучению подвергались также взаимоотношения между соот­ношением полиненасыщенных и насыщенных жиров, с одной стороны, и уровнями триглицеридов и холестерина в плазме. В настоящее время проводится исследование уникального свойства полиненасыщенной жирной кислоты с длинной цепью, выделенной из больших океанских рыб, понижать уровни липидов в орга­низме человека.

Прицельного проспективного исследования по изучению влияния диеты на ишемическую болезнь сердца в общей популяции пока не предпринимали. Тем не менее предварительные сообщения результатов последних работ по изучению изменений режима питания в популяции с высоким уровнем ка в сочетании с опубликованными данными, полученными в избранных популяциях, дают убеди­тельные основания говорить о существовании обратной связи между диетой, липидами плазмы и ишемической болезнью сердца. На основании вышесказан­ного многие авторы дают населению западных стран различные рекомендации о необходимости рационального питания уже с. раннего детства. Эти рекоменда­ции заключаются в следующем: потребление энергии должно соответствовать необходимому для достижения и поддержания идеальной массы тела; количество потребляемых жиров должно обеспечивать 30 — 35 % общей калорийности пищи, количество насыщенных жиров не должно превышать 10 % общей калорийности; потребление холестерина не должно превышать 300 мг/сут. И хотя причинной связи между потреблением ионов натрия и артериальной гипертензией у чело­века однозначно не установлено, избыточного потребления ионов натрия с пищей рекомендуют избегать.

Факторы ка и механизмы атерогенеза.Избыточное накопление жировой ткани приводит к развитию резистентности периферических тканей (главным образом мышечной и жировой) к инсулину, что сопровождается компенсатор­ной гиперинсулинемией. В печени усиливается продукция липопротеидов, богатых триглицеридами, что вызывает повышение уровней триглицеридов и холестерина в плазме. Таким образом, было установлено, что изменения массы тела связаны с уровнями не только триглицеридов, но и холестерина. Одновременно было показано, что ожирение сопровождается усилением синтеза общего холестерина в организме. При ожирении уровни циркулирующего инсулина повышаются как в состоянии покоя, как и после стимуляции глюкозой или другими веществами, индуцирующими его секрецию. Поскольку ожирение связано с атеросклерозом непосредственно и косвенно через артериальную гипертензию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию и гипергликемию, нет ничего удивительного в том, что во многих исследованиях выявлена связь между уровнями инсулина в сыво­ротке крови, в частности после перорального приема глюкозы, и атеросклероти­ческим поражением венечных и периферических артерий. В некоторых исследо­ваниях, однако, высказывается предположение о том, что подобная связь между инсулином и атеросклеротическим процессом не зависит от массы тела, а инсулин, непосредственно влияя на обмен веществ в артериальной стенке и активируя синтез эндогенных липидов, определенным образом способствует развитию атеро­склероза. Было показано, что в физиологических концентрациях инсулин способен стимулировать пролиферацию гладких мышечных клеток в артериальной стенке и усиливать связывание липопротеидов низкой и очень низкой плотности с фибробластами. Вот почему инсулин можно рассматривать в качестве одного из плазменных факторов, участвующих в формировании атеромы.

Артериальная гипертензия также способствует развитию атеро­склероза, создавая механическое напряжение и повреждая эндотелиальные клетки в отдельных участках артериального русла, испытывающих повышенное давление. В соответствии с гипотезой о роли хронического повреждения в атерогенезе это служит пусковым фактором в цепи последовательных изменений. Кроме того, повышение артериального давления способствует проникновению большого количества липопротеидов через интактные эндотелиальные клетки, из­меняя их проницаемость. Артериальная гипертензия заметно повышает актив­ность лизосомальных ферментов, предположительно за счет стимуляции внутри­клеточной системы регуляции вследствие поступления внутрь клеток большого количества различных веществ, содержащихся в плазме крови. А это в свою очередь приводит к массивной дегенерации клеток и высвобождению в толщу ар­териальной стенки высокоактивных деструктивных лизосомальных ферментов. Экспериментальная артериальная гипертензия также вызывает утолщение слоя гладких мышц внутренней оболочки артериальной стенки и увеличение доли соединительнотканных элементов. Остается пока неизвестным, влияет ли длительно сохраняющееся повышенное артериальное давление на пролиферативную способность гладких мышечных и стволовых клеток.

Была выявлена очень интересная связь сахарного диабета и атерогенеза. Несмотря на то что основополагающие генетические нарушения у больных диабетом остаются неизвестными, было высказано предположение о том, что наследственный сахарный диабет у человека обусловливает первич­ное поражение всех клеток, заключающееся в уменьшении продолжительности их жизни. Это в свою очередь приводит к ускоренному обновлению клеток в тканях. Если при сахарном диабете имеется какое-либо наследственное пора­жение эндотелиальных и гладких мышечных клеток стенки артерии, то в соот­ветствии с любой из современных теорий атерогенеза оправданно говорить об ускоренном атерогенезе. Определенную роль может играть также нарушение функции тромбоцитов.

Роль глюкозы в формировании атеромы, если и есть, то в настоящее время плохо изучена. Известно, что при гипергликемии метаболизм стенки аорты нару­шается. В путствии высоких концентраций глюкозы сорбит, являющийся про­дуктом инсулиннезависимого альдозоредуктивного механизма метаболизма глю­козы (полиольный механизм), накапливается в стенке артерии, сопровождаясь рядом осмотических эффектов, включая повышение содержания воды в клетках и снижение оксигенации. Имеются данные о стимуляции высоким содержанием глюкозы пролиферации изолированных гладких мышечных клеток артерии.

Развитие атеросклероза ускоряется в приблизительной количественной за­висимости от степени гиперлипидемии. В соответствии с существующей теорией чем выше циркулирующие уровни липопротеидов, тем-более вероятно их попадание в артериальную стенку. При ускоренном обычном трансэндоте­лиальном транспорте липопротеидов большое скопление их внутри артериальной стенки может превысить возможности гладких мышечных клеток их метаболизировать. Липопротеиды атеромы подвергались тщательному иммунологическому исследованию, которое показало наличие тесной связи между холестерином плазмы и холестерином липопротеидов артериальной стенки человека. Химически измененные липопротеиды, возникшие, возможно, вследствие гиперлипидемического расстройства, могут вступить в контакт с макрофагами-«дворниками» артериальной стенки. Это приведет к образованию ксантомных (пенистых) клеток. Возможно, что липиды, накапливающиеся в артериальной стенке по мере старе­ния организма, являются потомками липопротеидов плазмы, инфильтрировавших артериальную стенку ранее. Однако атероматозные поражения артериальной стенки характеризуются более значительным накоплением липидов, что может быть частично следствием повреждения эндотелия при хронической гиперли­пидемии, что и было обнаружено у обезьян, получавших пищу, богатую холесте­рином. Другим механизмом ускорения атерогенеза при гиперлипидемии является способность липопротеидов низкой плотности стимулировать пролиферацию глад­ких мышечных клеток стенки артерии.

Влияние хронического вдыхания табачного дыма может приводить к повторному повреждению эндотелиальных клеток, ускоряя атерогенез. Гипоксия стимулирует пролиферацию изолированных гладких мышечных клеток стенки артерии, что может служить еще одним механизмом атерогенеза при курении, поскольку сопровождается повышением уровней карбоксигемоглобина и понижением доставки тканям кислорода. Гипоксия нарушает также способность лизосомальных ферментов к расщеплению различных субстратов, в частности липопротеидов низкой плотности в гладких мышечных клетках, что приводит к их накоплению. С этим согласуется и тот факт, что поражения аорты, сходные с атеромой, были обнаружены у экспериментальных животных, поме­щенных в условия системной гипоксии. Кроме того, накопление липидов в арте­риальной стенке кроликов и обезьян, получавших пищу, богатую холестерином, усиливалось при гипоксии.

Устранение факторов ка и обратное развитие атеросклероза.Несмотря на то что острые клинические последствия атеросклероза могут быть подавлены, убедительных доказательств обратного развития или прерывания прогрессирова­ния этого процесса, что можно было бы подтвердить прямыми или косвенными методами и достичь путем устранения какого-либо одного или нескольких фак­торов ка у пациентов, не получено до настоящего времени. Тем не менее уже имеются предпосылки для получения подобной информации, а предварительные результаты внушают уверенность в достижении эффекта. Проводимая через средства массовой информации просветительная работа позволяет воздейство­вать на население в целом, способствуя уменьшению табакокурения, рациональ­ному изменению режима питания, нормализации артериального давления. В Соединенных Штатах уменьшается число курящих среди взрослых мужчин, но возрастает среди девочек-подростков, в результате чего общее потребление сигарет остается на высоком уровне. Кроме того, наблюдается тенденция к сни­жению потребления холестерина и насыщенных жиров, а также стремление избавиться от избыточной массы тела и участвовать в программах по физиче­скому развитию. Одновременно, а возможно и вследствие этого, установлено снижение смертности от ишемической болезни сердца. Как инвазивными, так и неинвазивными методами выявлено уменьшение выраженности атеросклероти­ческих поражений периферических сосудов на фоне коррекции гиперлипидемии. Имеются также обнадеживающие результаты экспериментов у животных, в част­ности у приматов, в которых показано, что осложненные бляшки, вызванные гиперлипидемией, подвергаются обратному развитию, а после устранения послед­ней прекращается дальнейшее прогрессирование атеросклероза. Таким образом, можно предположить, что усилия по профилактике атерогенеза и прерыванию его течения, а возможно, и устранению его морфологических последствий путем уменьшения выраженности факторов ка являются достаточно плодо­творными.

Профилактика.Несмотря на то что ранняя ишемическая болезнь сердца — это наиболее распространенное и требующее значительных материальных затрат осложнение атеросклероза, не следует забывать о том, что стенокардия и инфаркт выступают в качестве поздних проявлений атеросклероза. Факторы, провоци­рующие их развитие, могут не быть связанными с причинами, приведшими к обра­зованию бляшки и ее прогрессированию вплоть до формирования осложненного поражения. Мероприятия, направленные на предотвращение повторного развития инфаркта миокарда или фатальных нарушений ритма сердца, получившие на­звание вторичной профилактики, не всегда аналогичны меропри­ятиям, замедляющим или препятствующим формированию атеросклероза (первичная профилактика). Поскольку атеросклеротические бляшки обна­руживали в венечных артериях лиц достаточно молодого возраста (при аутопсии погибших во время корейской и вьетнамской войн молодых людей в возрасте около 20 лет), первичную профилактику атеросклероза следует начинать задолго до появления признаков ишемической болезни сердца. И хотя к настоящему вре­мени еще не разработаны достаточно эффективные программы надежной про­филактики атеросклероза, имеется достаточно информации, позволяющей иденти­фицировать лиц, относящихся к группе высокого ка и проводить консерва­тивные мероприятия, направленные на его снижение. Таким образом, современная профилактика заключается в уменьшении выраженности факторов ка.

Снижение смертности от ранней ишемической болезни сердца среди амери­канцев сегодня происходит параллельно со следующими тенденциями, наблю­даемыми в практике здравоохранения. Во-первых, растет понимание важности выявления и попытки корригировать некоторые факторы ка развития атеро­склероза. Во-вторых, население осознало значение пищевых источников холесте­рина и насыщенных жиров и стремится каким-либо образом ограничить их по­требление. Имеют ли эти тенденции причинную связь с происходящим сниже­нием смертности, неизвестно. В то время как всеохватывающий подход к изме­нению стиля жизни населения может вызывать споры, желание выявлять лиц, наиболее подверженных развитию раннего атеросклероза, и оказывать им до­ступную помощь всегда будет оправдано. Роль врача в уменьшении выражен­ности факторов ка заключается в нормализации артериального давления и консультировании по поводу диеты, коррекции массы тела, курения и физической активности. Медикаментозное лечение при гиперлипидемии показано лишь огра­ниченному кругу лиц, относящихся к группе повышенного ка, которым, даже изменив режим питания, не удается нормализовать уровни липидов крови. Не­смотря на то что предварительные результаты исследований вселяют уверенность и надежду, отдаленные результаты использования антиагрегационных препара­тов, свидетельствующие о снижении частоты возникновения инфаркта миокарда и смертности у лиц с ишемической болезнью сердца, остаются неподтвержденными. Исследования пока не окончены.

Лечение.В настоящее время нет препарата, который был бы объективно эффективен при лечении больных с атеросклерозом, хотя имеются средства, спо­собные скорригировать гиперлипидемию или выраженную артериальную гипер­тензию. Действительно, лечения при атеросклерозе не существует, есть лишь методы борьбы с его осложнениями. В то время как методы лечебного воздей­ствия на конечные стадии атеросклероза позволили уменьшить заболеваемость (гл. 198), профилактика остается отдаленной целью как научных исследований, так и практического здравоохранения.