ГЛАВА 321. НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ; БОЛЕЗНИ ПЕРЕДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА И ГИПОТАЛАМУСА

Гилберт Г. Дэниеле, Джозеф Б. Мартин (GilbertH. Daniels, JosephВ. Martin)

Гипофиз, по праву называемый главной железой, продуцирует шесть основных гор­монов и, кроме того, служит хранилищем еще двух. Гормон роста (ГР) регулирует рост и оказывает существенное влияние на межуточный обмен ( гл.322). Пролактин (ПРЛ) необходим для лактации. Лютеинизирующий (Л Г) и фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны контролируют активность половых желез у мужчин и женщин. Тиреотроп­ный гормон (ТТГ, тиреотропин) регулирует функцию щитовидной железы. Адренокор­тикотропный гормон (АКТГ) определяет глюкокортикоидную функцию коры надпо­чечников. Все эти гормоны синтезируются в передней доле гипофиза. Антидиуретичес­кий гормон (аргинин-вазопрессин, АВП) и окситоцин продуцируются нейронами ги­поталамуса и запасаются в задней доле гипофиза ( гл.323). АВП контролирует за­держку воды в почках; окситоцин необходим для отделения молока во время лактации (321-1).

Между передней долей гипофиза и тремя его железами-мишенями — гонадами, корой надпочечников и щитовидной железой существуют важнейшие обратные связи. При недо­статочности или удалении гонад возрастают концентрации ЛГ и ФСГ. Это состояние из­вестно как первичный гипогонадизм. При удалении или разрушении коры надпочечни­ков возникает первичная надпочечниковая недостаточность (или аддисонова болезнь) и в сыворотке крови повышается концентрация АКТГ. Недостаточность щитовидной железы (первичный гипотиреоз) характеризуется повышенной концентрацией ТТГ.

При разрушении или удалении гипофиза исчезновение тропных гормонов приводит к вторичным гипогонадизму, надпочечниковой недостаточности и гипотиреозу. Выпадают также 4)ункции гормона роста и пролактина. Антидиуретическая и окситоцпновые функ­ции при разрушении гипофиза не меняются, если только не затронуты места их образова­ния в гипоталамусе.

Гипофиз в свою очередь находится под контролем гипоталамуса, который вырабаты­вает ряд химических посредников (гормонов). Эти гормоны синтезируются в гипоталаму­се и поступают в систему портальных сосудов и по ним через ножку гипофиза — в его переднюю долю ( 321-1). При перерезке ножки гипофиза секреция ГР, ЛГ, ФСГ, ТТГ и АКТГ снижалась. Это позволило сделать вывод, что для секреции этих гормонов необходимо стимулирующее влияние гипоталамуса. В отличие от этого уровень пролак­тина после перерезки ножки гипофиза возрастает, свидетельствуя о том, что в норме гипо­таламус оказывает на секрецию пролактина тоническое ингибирующее влияние. Повы­шенная секреция пролактина указывает также на то, что перерезка ножки не приводит к атрофии гипофиза. Если такая перерезка производится не слишком высоко, секреция АВП и окситоцина продолжается главным образом из аксонов, заканчивающихся в срединном возвышении гипоталамуса. При удалении гипоталамуса снижаются уровни ГР, ЛГ, ФСГ, ТТГ, АКТГ, АВП и окситоцина, но содержание пролактина в плазме увеличивается ( 321-1).

321-1. Связь между гипоталамусом и гипофизом ( в тексте).

В большинстве случаев гипоталамический контроль секреции гипофизарных гормо­нов осуществляется пептидами (табл.321-1). Рилизинг-гормон гормона роста (ГРГ) ока­зывает преобладающее влияние на секрецию ГР; кроме того, на секрецию ГР ингибитор­ное действие оказывает соматостатин. Хотя уровни ЛГ и ФСГ в физиологических услови­ях колеблются независимо друг от друга, основную роль в регуляции их секреции играет один и тот же рилизинг-гормон [рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), называемый также гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГнРГ)]. Тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ) контролирует секрецию ТТГ и может влиять на секрецию пролактина, а кор­тикотропин-рилизинг-гормон (КРГ) контролирует секрецию АКТГ. Кроме того, в качест­ве пролактинингибирующего фактора (ПИФ) выступает дофамин.

Опухоли гипофиза могут приводить как к повышению, так и к снижению продукции его гормонов или механически сдавливать соседние структуры. Наиболее часто опухоли гипофиза продуцируют пролактин и ГР — два гормона, для которых не существует про­стых ингибирующих петель обратной связи с органами-мишенями. Избыток пролактина ведет к галакторее и/или гипогонадизму, а избыток ГР — к гигантизму и акромегалии. АКТГ-секретирующие опухоли обусловливают болезнь Кушинга, ТТГ-секретирующие служат редкой причиной гипертиреоза. Парадоксально, но опухоли, продуцирующие го­надотропины, чаще всего приводят к гипогонадизму. Большие гипофизарные опухоли, сдавливая нормальную железистую ткань или ножку гипофиза, могут вызывать частичный или полный гипопитуитаризм и сопровождаются нарушениями зрительных полей вслед­ствие сдавления перекреста зрительных нервов и другими неврологическими нарушениями, связанными с инвазией опухоли в кавернозные синусы или мозговые структуры.

Поражения гипоталамуса могут вызывать гипопитуитаризм с повышенной секрецией пролактина. Недостаточность АВП, приводящая к несахарному диабету, всегда указыва­ет на поражение гипоталамуса или высокое повреждение ножки гипофиза. При поврежде­нии гипоталамуса могут отмечаться также нарушения чувства жажды, температурной ре­гуляции, аппетита и артериального давления. Крупные новообразования в гипоталамусе вызывают нарушения зрительных полей, закупорку III мозгового желудочка и могут про­никать в соседнюю мозговую ткань.

Таблица 321-1.Гипофизарные и гипофизотропные гормоны

¹Соматостатин ингибирует также стимулируемую ТРГ секрецию ТТГ.

²Секрецию пролактина стимулирует и ТРГ.

Анатомия и эмбриология

Питуитарная железа (гипофиз) расположена в турецком седле основной кости в осно­вании черепа и состоит из передней (аденогипофиз) и задней (нейрогипофиз) долей. Про­межуточная доля у человека рудиментарна. В норме масса гипофиза составляет 0,5—0,91

От мозга гипофиз отделяет диафрагма турецкого седла, являющаяся выростом твердой мозговой оболочки, а от сфеноидального синуса спереди и снизу — тонкий слой кости. Лате­ральные стенки турецкого седла примыкают к кавернозным синусам, где проходят внутрен­ние сонные артерии, а также III, IV, V и VI пары черепных нервов. Несколько кпереди от ножки гипофиза тотчас над диафрагмой турецкого седла расположен перекрест зрительных нервов. Поэтому опухоли гипофиза могут сопровождаться нарушением полей зрения, пара­личом черепных нервов или прорастанием в сфеноидальные синусы (321 -2 и 321 -3).

Гипоталамус занимает пространство, спереди ограниченное перекрестом зрительных нервов, а сзади включающее сосковидные тельца. Сверху гипоталамус отделяется от моз­гового бугра (таламуса) бороздой IIIжелудочка. Округлое нижнее основание гипоталамуса образует серый бугор. Центральная часть основания (называемая воронкой, или сре­динным возвышением) образует дно III желудочка ( 321-3) и продолжается вниз, образуя ножку гипофиза. Рилизинг-факторы синтезируются в нейронах, лежащих по кра­ям III желудочка, волокна которых оканчиваются в срединном возвышении по соседству с капиллярами портальной системы.

321-2. Соотношения между гипофизом, черепными нервами и кавернозными синуса­ми. Вид снизу. (Из J. А. Тагеп,— In: R. С. Schneider et al. (eds). Correlative Neurosm-serv 3d ed, Springfield, 111., Charles C. Thomas,1982.)

321-3. Сагиттальный разрез через гипоталамо-гипофизарный комплекс человека Показаны анатомические соотношения между перекрестом зрительных нервов и ножкой гинойиза (Из Reichlinin: Postetal.)

Клеточные тела супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса продуци­руют вазопрессин и окситоцин, которые по аксонам нервов супраоптикогипофизарного и паравентрикулогинофизарного трактов попадают в заднюю долю гипофиза.

Связь гипоталамуса с передней долей гипофиза имеет химическую, а не физическую природу. Образуемые гипоталамическими нейронами рилизинг-факторы попадают в пе­реднюю долю гипофиза через портальную систему и стимулируют или ингибируют про­дукцию гипофизарных гормонов. Некоторые нейроны, содержащие вазопрессин, оканчи­ваются и в срединном возвышении, причем вазопрессин может стимулировать секрецию АКТГ и ГР.

Кровоток через переднюю долю гипофиза (0,8 мл/г в 1 мин) выше, чем через любой другой орган тела. Передняя доля снабжается кровью кружным путем через гипоталамус. Две ветви внутренних сонных артерий — верхние гипофизарные артерии (ВГА) разделя­ются в субарахноидальном пространстве вокруг ножки гипофиза и образуют капилляр­ную сеть в срединном возвышении. Эндотелий этих капилляров фенестрирован и легко пропускает гипоталамические рилизинг-гормоны. Перенос веществ из капилляров в сре­динное возвышение также происходит беспрепятственно, поскольку оно расположено вне гематоэнцефалического барьера. Затем капилляры сливаются, образуя 6—10 прямых вен, которые и называют гипоталамо-гипофизарной портальной системой. Эти вены играют основную роль в снабжении передней доли гипофиза кровью и питательными вещества­ми, равно как и информацией из гипоталамуса. Небольшая часть артериальной крови при­носится в переднюю долю гипофиза трабекулярными ветвями ВГА. Задняя доля гипофиза получает всю кровь из нижних гипофизарных артерий.

Передняя доля гипофиза образуется преимущественно из латеральной стенки кармана Ратке — эмбрионального выпячивания задней стенки ротовой полости зародыша. Проли­ферируя, карман Ратке сливается с распространяющимся книзу дивертикулом дна III же­лудочка, который образует заднюю долю гипофиза.

Карман Ратке закрывается растущими долями гипофиза, и впоследствии от него оста­ется в железе тонкая щель (щель Ратке). Это небольшое пространство может сохраняться в виде кисты, выстланной кубическим или цилиндрическим эпителием. Поскольку в процес­се своего роста гипофиз поворачивается, такие кисты располагаются обычно над ним. Рост и пролиферация этих кист может привести к образованию краниофарингиом — опухолей, занимающих, как правило, супраселлярное положение. Развивающаяся основная кость отделяет гипофиз от ротовой полости. Внутри или ниже основной кости могут сохраняться остатки гипофиза, называемые глоточными гипофизами. Эти остатки могут продуциро­вать гипофизарные гормоны и иногда перерождаются в опухоли.

Клетки передней доли гипофиза, подразделяющиеся на пять типов, секретируют шесть разных гормонов: лактотрофы — пролактин, соматотрофы — ГР, гонадотрофы — ЛГ и ФСГ, тиреотрофы — ТТГ и кортикотрофы — АКТГ.

Пролактин

Физиология.В норме на долю лактотрофов приходится 10—25% клеток гипофиза, а во время беременности их число достигает 70%. Ген пролактина, располагающийся на 6-й хромосоме, кодирует молекулу предшественника, большую по размерам, чем выделяющийся в кровь гормон. Преобладающая форма окончательного гормона содержит 198 амино­кислотных остатков (мол. масса 23 000) в одной цепи, имеющей три дисульфидных мос­тика. В крови здоровых людей и в большем количестве у больных с аденомами гипофиза могут путствовать и формы пролактина с более высокой мол. массой, вплоть до 100 000 («большой» и «большой-большой» пролактин). Эти формы обнаруживаются при имму­нологическом определении пролактина, но не обладают нормальной биологической ак­тивностью.

Пролактин необходим для лактации. У человека его рецепторы локализуются в мо­лочных железах и гонадах, но у животных они найдены во многих тканях. У грызунов пролактин способствует развитию рака молочной железы, но у человека такая зависимость не установлена (гл.295).

Возрастающая при беременности продукция плацентарных эстрогенов стимулирует рост и размножение лактотрофов гипофиза и приводит к повышению секреции пролакти­на. Во время нормальной беременности размеры гипофиза увеличиваются вдвое, а после родов возвращаются к исходным. Секреция пролактина во время беременности подготав­ливает молочные железы к послеродовой лактации. Эстрогены ингибируют действие про­лактина на молочные железы, так что до послеродового снижения уровня эстрогенов лак­тация не начинается.

У плода, начиная примерно с 25-недельного возраста, уровень пролактина увеличи­вается, вероятно, в результате переноса к плоду материнских эстрогенов, стимулирующих фетальный гипофиз. После рождения содержание пролактина быстро уменьшается, дости­гая минимума к 2—4-недельному возрасту. В амниотической жидкости содержится боль­шое количество пролактина, но откуда он попадает сюда и какова его функциональная роль здесь — неизвестно.

В нормальных условиях секреция пролактина передней долей гипофиза «сдерживает­ся» гипоталамусом. При разрушении гипоталамуса или перерезке ножки гипофиза секре­ция пролактина увеличивается, и его концентрация в сыворотке крови возрастает. Роль гипоталамического ингибирующего фактора играет, по-видимому, дофамин, хотя описа­ны ингибирующие факторы и пептидной природы. Главным местом синтеза дофамина в гипоталамусе является дугообразное ядро. Дофамин спускается по аксонам к нервным окон­чаниям в срединном возвышении, где и высвобождается (тубероинфундибулярная дофа­миновая система). Затем он проникает в портальную систему и достигает передней доли гипофиза, ингибируя секрецию пролактина. Внутривенное введение дофамина (2 мкг/мин на 1кгмассы тела) или пероральный прием его предшественников (например, леводопа) или агонистов (например, бромкриптин) ингибирует секрецию пролактина. Увеличение уровня пролактина в крови, по-видимому, стимулирует гипоталамическую продукцию дофамина, что в свою очередь частично снижает секрецию пролактина через «короткую» петлю механизма обратной связи.

Возрастание секреции пролактина во время кормления грудью требует, очевидно, дей­ствия пролактин-рилизинг-фактора, который пока еще окончательно не идентифициро­ван. Им может быть вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), так как он является мощным стимулятором секреции пролактина. Индуцируемое грудным кормлением повы­шение секреции пролактина блокируется антагонистами серотонина, такими как метизергид, что свидетельствуете влиянии серотонина на секрецию пролактина. Мощным стиму­лятором секреции пролактина является и ТРГ. Действительно, наименьшая доза ТРГ, спо­собная стимулировать секрецию ТТГ, одновременно стимулирует и секрецию пролакти­на. Однако в большинстве физиологических ситуаций секреция ТТГ и пролактина кон­тролируется независимо друг от друга: лактация не приводит к повышению секреции ТТГ, а первичный гипотиреоз редко сопровождается избыточной продукцией пролакти­на.

Концентрация пролактина повышается во время сна. Этот феномен предполагает существование в гипоталамусе входа для влияний высших центров. Секрецию пролак­тина, индуцируемую стрессом, можно заблокировать антагонистами опиатов, такими как налоксон, и она опосредуется, вероятно, эндогенными опиоидами. Действительно, морфин стимулирует секрецию пролактина, что может объяснять аменорею, встречающуюся у наркоманок, но на базальную секрецию пролактина антагонисты опиатов не влияют.

Гиперпролактинемия. Клинические проявлния.Избыток пролактина (ги­перпролактинемия) сопровождается гипогонадизмом и/или галактореей и может быть важ­ным признаком наличия аденомы гипофиза или поражения гипоталамуса. У 10_40% жен­щин с аменореей отмечается гиперпролактинемия, а у 30% женщин с аменореей и галакто­реей имеются пролактинсекретирующие опухоли гипофиза.

Гипогонадизм, связанный с гиперпролактинемией, обусловлен, по-видимому, инги­бированием гипоталамической секреции ЛГРГ, что приводит к снижению секреции ЛГ и ФСГ. Этот функциональный гипогонадизм можно рассматривать отчасти как физиологи­ческий (адаптивный) механизм, так как кормление грудью сопровождается снижением фертильности и более поздним возобновлением менструаций. В целом, чем выше уровень пролактина в плазме, тем больше вероятность аменореи. При менее выраженной гипер­пролактинемии у женщин отмечается нерегулярность менструаций или бесплодие из-за укороченной лютеальной фазы цикла. Недостаточность эстрогенов, сопровождающая ги­перпролактинемию, может привести к остеопорозу.

У мужчин избыток пролактина вызывает импотенцию и бесплодие. По данным ряда исследований, гиперпролактинемия обнаруживается у 8% мужчин с импотенцией и у 5% бесплодных мужчин. При повышении уровня пролактина содержание ФСГ и ЛГ у муж­чин снижается, концентрация тестостерона у них также часто снижается.

Галакторея, определяемая как выделение молока вне связи с послеродовым периодом, наблюдается у 30—90% женщин с гиперпролактинемией ( гл.332). Различия в частоте встречаемости этого признака отчасти объясняют разницей в тщательности опроса боль­ных. Галакторея может встречаться и в отсутствие гиперпролактинемии, особенно у ро­жавших женщин. Тем не менее галакторея зачастую служит важным указанием на избы­ток пролактина. При сочетании галактореи с аменореей гиперпролактинемия имеется у 75% женщин. У мужчин гиперпролактинемия редко вызывает гинекомастию или галакторею ( гл.332).

Дифференциальная диагностика.Избыток пролактина может бы ть свя­зан со следующими причинами:1) автономной продукцией гормона (аденомы гипофиза); 2) уменьшением уровня дофамина или его ингибирующего действия (например, из-за па­тологии гипоталамуса или приема средств, блокирующих синтез, секрецию или действие дофамина);3) наличием стимулов, преодолевающих нормальное дофаминергическое ин­гибирование (например, эстрогены или, возможно, гипотиреоз);4) снижением клиренса пролактина (почечная недостаточность). Разграничить физиологические, фармакологичес­кие и патологические причины гиперпролактинемии с помощью какого-либо единствен­ного супрессивного теста невозможно (табл.321-2).

У женщин концентрация пролактина (менее 20 нг/мл) несколько выше, чем у мужчин (менее 15 нг/мл). Во время беременности концентрация пролактина начинает возрастать со 11 триместра и достигает максимума к моменту родов. Максимальные цифры колеблют­ся от 100 до 300 нг/мл, но обычно ниже 200 нг/мл. Тест на беременность необходимо прово­дить у всех женщин с гиперпролактинемией и аменореей, равно как и только аменореей. После родов средняя концентрация пролактина снижается, но при каждом кормлении ре­бенка возрастает. Постепенно за несколько месяцев уменьшается как базальная, так и сти­мулируемая актом кормления концентрация пролактина; через 4—6 мес после родов ба­зальный уровень его нормализуется и больше не возрастает при кормлении грудью, не­смотря на его продолжение.

Больных с гиперпролактинемией следует тщательно расспрашивать о принимаемых лекарствах. Частой причиной гиперпролактинемии являются средства, блокирующие дей­ствие дофамина (например, фенотиазины, бутирофеноны, метоклопрамид) или снижаю­щие его уровень (например, метилдофа и резерпин). Прием таких средств редко сопровождается возрастанием концентрации пролактина выше 100 нг/мл, если нет почечной недо­статочности. Хотя высокие дозы эстрогенов вызывают гиперпролактинемию, прием перо­ральных контрацептивов, содержащих низкие дозы эстрогенов, не сопровождается повы­шением уровня пролактина

Таблица 321-2. Причины гиперпролактинемии

I.Физиологические состояния (беременность, ранние сроки кормления грудью, стресс, сон, раздражение сосков молочной железы)

II.Фармакологические средства

Антагонисты дофаминовых рецепторов (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены, метоклопрамид)

Средства, снижающие уровень дофамина (метилдофа, резерпин)

Эстрогены

Опиаты

III. Патологические состояния

Опухоли гипофиза [пролактиномы; аденомы, секретирующие ГР и пролактин; аденомы, секретирующие АКТГ и пролактин (синдром Нельсона и болезнь Кушинга); нефункционирующие хромофобные аденомы со сдавлением ножки гипофиза]

Поражения гипоталамуса и ножки гипофиза (гранулематозные заболевания, особенно саркоидоз; краниофарингиомы и другие опухоли; облучение черепа: перерезка ножки гипофиза; синдром «пустого» турецкого седла; сосудистая патология, включая аневризмы)

Первичный гипотиреоз

Хроническая почечная недостаточность

Цирроз печени

Травма грудной стенки (включая операционную и опоясывающий герпес)

Конечная стадия почечной недостаточности приводит к гиперпролактинемии у 70— 90% женщин и 25—60% мужчин. Это обусловливает гипогонадизм у части больных с по­чечной недостаточностью. Повышение уровня пролактина в таких случаях может опреде­ляться не только снижением его клиренса, но и увеличением секреции. Повышение концен­трации пролактина в сыворотке крови при циррозе печени объяснить трудно.

Причиной умеренного повышения концентрации пролактина в сыворотке может быть тяжелый первичный гипотиреоз. Это происходит либо за счет повышения уровня ТРГ, либо за счет снижения дофаминергического тонуса. Поскольку при первичном гипотирео­зе может наблюдаться и увеличение турецкого седла, имитирующее аденому гипофиза, тиреоидную функцию следует проверять у всех больных с повышенным уровнем пролак­тина в сыворотке крови. Изредка обратимое повышение концентрации пролактина в сы­воротке отмечается при первичной недостаточности надпочечников.

Если гиперпролактинемия развилась не на фоне беременности, послеродового состоя­ния или приема соответствующих лекарств, если больной не страдает циррозом печени, ги­потиреозом или почечной недостаточностью, то остается предполагать патологию гипофи­за или гипоталамуса. Эктопическая продукция пролактина внегипофизарными опухолями практически не встречается. Патология гипоталамуса или ножки гипофиза сопровождается умеренным повышением уровня пролактина (обычно ниже 150 нг/мл). Гиперпролактине­мия имеется у 20—50% больных с опухолями гипоталамуса.

Пролактинсекретирующие аденомы гипофиза (пролактиномы) представляют собой либо маленькие опухоли, локализующиеся в паренхиме железы (так называемые микроа­деномы), либо крупные опухоли, вызывающие увеличение размеров гипофиза (макроаде­номы). Крупные нефункционирующие аденомы гипофиза также могут вызывать умерен­ное повышение уровня пролактина вследствие сдавления ножки гипофиза и создания пре­пятствия для поступления дофамина в железу. Повышенный уровень пролактина обычно наблюдается и у больных акромегалией (у 25—45%), а также при синдроме Нельсона (опу­холь гипофиза после адреналэктомии у больных с болезнью Кушинга). При нелеченой болезни Кушинга гиперпролактинемия встречается реже.

Результаты лабораторных исследований.У всех больных с гипого­надизмом или галактореей необходимо определять уровень пролактина в сыворотке кро­ви. Если базальная концентрация пролактина повышена и доказано, что это небольшое ее увеличение (например, ниже 30 нг/мл) не связано со стрессом, целесообразно проводить дальнейшие исследования. Хотя какого-то одного теста для дифференциации причин ги­перпролактинемии не существует, все же уровень пролактина в сыворотке выше 300 нг/мл свидетельствует в пользу аденомы гипофиза; содержание пролактина в сыворотке выше 100 нг/мл в отсутствие беременности также обусловливается обычно аденомой гипофиза. Введение агонистов дофамина, таких как бромкриптин, снижает уровень пролактина не­зависимо от причины его повышения и поэтому не может служить дифференциально диаг­ностическим тестом (321 -4). Стимуляционные тесты также не позволяют дифференци­ровать причины гиперпролактинемии. Например, у большинства больных с пролактиномами повышение уровня пролактина в ответ на ТРГ минимально или вообще отсутствует, тогда как в норме это повышение превышает 200%, а для больных с патологией гипотала­муса или принимающих дофаминблокирующие средства характерна промежуточная ве­личина (обычно наблюдается удвоение уровня пролактина в сыворотке). К сожалению, реакция на ТРГ слишком непостоянна, чтобы быть полезным тестом в каждом отдельном случае.

Всем больным с необъяснимой гиперпролактинемией необходимо производить кон­трастную компьютерную томографию (КТ) гипоталамуса и гипофиза или магнитную резонансографию (МРГ) этой области. При КТ-сканировании легко визуализируются макроаденомы гипофиза, но микроаденомы (менее 10мм) увидеть сложнее. Если рентге­нологических изменений нет, то состояние квалифицируют как «идиопатическую гипер­пролактинемию», не исключая при этом возможности существования маленькой микро­аденомы. Томография турецкого седла — также ненадежный скрининг-тест на неболь­шие аденомы гипофиза, так как часто дает ложноположительные и ложноотрицатель­ные результаты.

Микропролактиномы не сопровождаются гипопитуитаризмом (не считая гипогона­дизма). При выявлении у больного с гипопитуитаризмом и гиперпролактинемией небольшого нарушения в гипофизе следует подозревать саркоидоз или другую патологию с во­влечением ножки гипофиза, а не микропролактиному. У больных с макропролактиномами или гипоталамическими нарушениями необходимо оценивать функцию гипофиза и проверять поля зрения.

321 -4. Изменение концентрации пролактина в сыворотке крови у женщин с «идиопа­тической» гиперпролактинемией» после первичного приема бромкриптина в дозе 5 мг и на фоне поддерживающей терапии — по 7,5 мг в сутки. (По G. H. Besser, М. О. Thorner, Postgrad. Med. J,1976,52:66.)

Пролактиномы.Патологические изменения. Пролактиномы —это наиболее частый вид функционирующих аденом гипофиза. Небольшие микроаденомы, о существовании которых при жизни больного и не подозревали, обнаруживают в 15—25% всех аутопсий; в 40% этих маленьких опухолей методами иммунологического окрашива­ния выявляют пролактин, но как часто они действительно секретировали данный гормон — неизвестно. Примерно 70% макроаденом, ранее считавшихся не4)ункционирующими, на самом деле являются пролактиномами. Пролактинсекретирующие карциномы гипофиза встречаются редко.

Размеры пролактиномы коррелируют с уровнем секреции гормона; в целом, чем круп­нее опухоль, тем выше уровень пролактина. Большие опухоли гипофиза с умеренным по­вышением уровня пролактина (50—100 нг/мл)— это не истинные пролактиномы. Они и проявляются своеобразно. Микропролактиномы сопровождаются только гиперпролакти­немией и гипогонадизмом, тогда как макропролактиномы могут изменять уровень и дру­гих гипофизарных гормонов и сопровождаться головной болью, изменением полей зре­ния и другими признаками структурных нарушений.

Клинические проявления. Микропролактиномы встречаются чаще, чем макропролактиномы, причем 90% больных с микропролактиномами — женщины, тогда как 60% больных с макропролактиномами — мужчины. Нерегулярность менструаций, аменорея и галакторея способствуют ранней диагностике опухоли, а это, вероятно, объяс­няет преимущественное выявление микроаденом именно у женщин. У большинства муж­чин с пролактиномами тоже отмечаются половые нарушения, но первой жалобой они бы­вают лишь в 15% случаев или меньше. Однако, хотя более позднее обращение мужчин за медицинской помощью объясняет, по-видимому, больший размер опухолей у них, нельзя исключить и более агрессивный рост опухоли у мужчин.

Эстрогены способствуют росту лактотрофов, но роль пероральных контрацептивов в патогенезе пролактином не установлена. У многих женщин с пролактиномами галакторея впервые развивается на фоне приема контрацептивов или аменорея впервые развивается после их отмены. У некоторых из таких больных нерегулярность менструаций, обуслов­ленная пролактиномой, совпадает по времени с применением пероральных контрацепти­вов. Хотя аменорея после отмены этих препаратов встречается редко (примерно в 2% слу­чаев), примерно у 30% больных с такой аменореей (после отмены пилюль) имеются пролактиномы. Развитие галактореи у женщин в период приема пероральных контрацепти­вов оправдывает определение у них уровня пролактина. Примерно у 5—7% больных с про­лактиномой никогда не было менструаций (первичная аменорея), что делает эту опухоль важной курабельной причиной первичной аменореи. Пролактиномы могут расти во вре­мя беременности, и у 15% больных с пролактиномой диагноз впервые устанавливается в послеродовой период.

Желающие забеременеть женщины с пролактиномами требуют особого внимания. При медикаментозном лечении больных с микропролактиномами 95—98% срока беременнос­ти протекает без осложнений; в остальное время могут появиться головная боль или нару­шения полей зрения из-за увеличения опухоли, что редко требует специальной терапии. Бессимптомное увеличение микропролактином, судя по результатам рентгенологических исследований, встречается примерно у 5% больных. При макропролактиномах рост опу­холи в период беременности чаще дает осложнения. Симптомы увеличения размеров опу­холи встречаются примерно у 15% таких больных, хотя в отдельных группах эта цифра достигала 35%. У большинства больных симптомы роста опухоли появляются в I тримест­ре беременности.

Влияние беременности на секрецию пролактина у больных с пролактиномой проявля­ется по-разному. У некоторых больных, даже несмотря на рост опухоли, уровень пролак­тина в дальнейшем не увеличивается. Концентрацию последнего у женщин с пролактино­мами следует периодически определять на всем протяжении беременности. При заметном повышении уровня пролактина (более 300—400 нг/мл) во время беременности он обычно остается выше исходного и после родов, причем увеличивается вероятность роста опухо­ли. У больных со стабильной или снижающейся концентрацией пролактина во время бере­менности уровень гормона после родов может быть ниже, чем до беременности. У таких больных во время беременности может происходить инфаркт или инволюция аденом.

Лечение больных с пролактиномами требует учета естественной эволюции заболева­ния. Хотя крупные аденомы гипофиза вырастают из маленьких опухолей, большинство микроаденом не прогрессирует до макроопухолей. Сведения о естественной эволюции не леченых микропролактином неполны; у 90—95% больных уровень пролактина в сыворот­ке за 7-летний срок наблюдения остается стабильным или снижается. У большинства боль­ных с «идиопатической гиперпролактинемией» предположительно имеются маленькие микропролактиномы. У 30% таких больных уровень пролактина в сыворотке за 5-летний срок нормализуется без всякого лечения. При базальном уровне пролактина менее 40 нг/мл нормализация его содержания за этот срок отмечается у 60% больных.

Лечение. Не все больные с микропролактиномами нуждаются в лечении. Женщи­нам с микропролактиномами лечение необходимо, если они хотят забеременеть, если у них снижается либидо или беспокоит галакторея, если они хотят, чтобы менструации у них стали регулярными или имеется к остеопороза. Мужчин с микропролактиномами сле­дует лечить при снижении потенции или либидо, а также в случае предъявления жалоб на бесплодие. При наличии макропролактином лечение требуется в большинстве случаев.

Антагонисты дофамина снижают концентрацию пролактина практически у всех боль­ных с гиперпролактинемией ( 321-4). Овуляторные циклы и фертильность восста­навливаются у 90% женщин пременопаузального возраста, что подчеркивает прямую связь между гиперпролактинемией и аменореей. В США в настоящее время единственным раз­решенным препаратом, эффективно снижающим уровень пролактина, является бромкриптин — производное алкалоидов спорыньи, обладающее свойствами агониста дофамина. Бромкриптин следует назначать дважды в день с пищей во избежание раздражения желу­дочно-кишечного тракта. Лечение нужно начинать с дозы 1,25 мг, принимаемой лежа, чтобы свести к минимуму побочные эффекты (тошнота, рвота, слабость, отек слизистой оболочки носа и постуральная гипотензия). Дозы постепенно повышают до 2,5 мг дважды в день (в среднем). Однако у некоторых больных с макропролактиномами для нормализа­ции уровня пролактина в сыворотке может потребоваться 15 мг бромкриптина в сутки. Хотя этот препарат и дорогостоящ, он эффективен при всех формах гиперпролактинемии, а часто снимает и галакторею, не связанную с гиперпролактинемией. Один раз в день можно вводить перголид — длительно действующий агонист дофамина, но в США он не при­меняется. Хотя перголид и бромкриптин дают сходные побочные эффекты, отдельные боль­ные переносят только один из этих препаратов.

321-5. Фронтальная КТ-сканограмма мужчины с крупной пролактинсекрети­рующей макроаденомой (верхний край опухоли пока­зан стрелками). а — до лечения; б — через 1 год после начала лечения бромокриптином. (По Molitch et al.).

У больных с микропролактиномами с одним из вышеперечисленных показаний к ле­чению бромкриптин является средством выбора. Почти у всех, кто переносит этот препа­рат, концентрации пролактина нормализуются обычно через несколько дней после начала приема полной лечебной дозы ( 321-4). Менструации восстанавливаются, как пра­вило, в течение 2 мес, однако иногда нарушения сохраняются на срок до 1 года. Поскольку беременность может наступить и в отсутствие нормальных менструаций, до установления их регулярности рекомендуется пользоваться барьерными контрацептивами. В этом слу­чае при наступлении беременности бромкриптин можно отменить уже в первом безмен­струальном периоде. Однако применение бромкриптина во время беременности не сопря­жено с увеличением ка врожденных пороков или выкидыша. Эффект бромкриптина обычно нестабилен, но у 15—17%о больных с микропролактиномами нормальная концен­трация пролактина сохраняется и после отмены препарата.

У больных с макропролактиномами бромкриптин обычно снижает уровень пролакти­на в сыворотке и может уменьшать массу опухоли. Концентрация тестостерона у мужчин начинает увеличиваться через 3 мес, а через 6—8 мес может достигать нормы. У некоторых больных нормализуется и число сперматозоидов.

Одна из групп больных с крупными пролактиномами, супраселлярно распространен­ными (средний уровень пролактина 1441 нг/мл у женщин и 3451 нг/мл у мужчин) пред­ставляет особый интерес. Хотя у 96% больных уровень пролактина снизился на 10% от исходного, у большинства не произошло его нормализации, несмотря на дозы бромкриптина от 7,5 до 20 мг/сут. Нарушения полей зрения уменьшились у 90% больных (321 -5). Таким образом, бромкриптин может служить средством выбора у больных с небольши­ми макропролактиномами. Однако у больных с более крупными опухолями, у которых сохраняются нарушения полей зрения или симптомы гиперпролактинемии, а также у жен­щин с крупными опухолями, желающими забеременеть, бромкриптин в качестве единствен­ного средства лечения не рекомендуется. У таких больных рост опухоли может возобно­виться после отмены бромкриптина, будь то из-за небрежности, беременности или возни­кновения заболеваний, при которых его применение противопоказано. Крупные нефун­кционирующие аденомы гипофиза, сопровождающиеся гиперпролактинемией из-за сдав­ления ножки гипофиза, обычно не уменьшаются под действием бромкриптина, хотя кон­центрация пролактина нормализуется. У больных с крупными пролактиномами, резистен­тными к бромкриптину и другим лечебным средствам, некоторого эффекта можно добить­ся с помощью тамоксифена — антагониста эстрогенов.

После транссфеноидальной резекции микропролактином концентрация пролактина в сыворотке крови нормализуется обычно за 24 ч у 80—90% больных. Эта операция дает небольшой процент осложнений и смертности. К сожалению, частота рецидивов после «ус­пешной» операции составляет в среднем 17%, а за 6 лет может достигать 40%. Операция для женщин с микропролактиномами является разумной альтернативой только в случае их же­лания забеременеть и при непереносимости агонистов дофамина или отказе от их приема.

Операция в сочетании с приемом бромкриптина и/или облучением показана всем боль­ным с макропролактиномами при супраселлярном распространении опухоли и сохране­нии нарушений полей зрения, и особенно если такие женщины хотят забеременеть. Однако у больных с макропролактиномами хирургическая резекция опухоли, будь то транссфено­идальная или транскраниальная, редко обеспечивает выздоровление. Концентрация про­лактина нормализуется примерно у 30% больных, но даже в этих случаях частота рециди­вов может достигать 80%. Всем больным, у которых уровень пролактина после операции не нормализовался, следует назначать длительную терапию бромкриптином и/или приме­нять облучение.

Общепринятая лучевая терапия [4500 с Гр (4500 рад) за 25 дней] по поводу пролакти­ном приводит к медленному снижению концентрации пролактина в сыворотке крови. Че­рез 2 года — 10 лет после облучения уровень пролактина нормализуется примерно у 30% больных. Облучение больных с микропролактиномами не рекомендуется из-за опасности развития у них гипопитуитаризма. Лучевая терапия служит полезным дополнением хи­рургического или консервативного лечения больных с макроплактиномами; дальнейший рост опухоли обычно прекращается, а примерно у 50% больных размер ее уменьшается. Такая терапия обычно предотвращает рост опухоли во время последующих беременнос­тей. хотя отмечены и исключения из этого правила.

Для лечения больных с микропролактиномами без супраселлярного распространения или после-хирургического уменьшения массы крупных опухолей можно применять облу­чение тяжелыми частицами (протоны или альфа-частицы). Эту форму терапии предпочи­тают и отдельные больные с микропролактиномами. Однако отдаленные результаты тако­го способа лечения больных с пролактиномами неизвестны.

Недостаточность пролактина.Недостаточность пролактина проявляется неспособ­ностью к лактации. Этот признак часто служит ранним указанием на пангипопитуита­ризм, развившийся вследствие разрушения гипофиза в периродовой период. Латеральные крылья гипофиза имеют ненадежное кровоснабжение; большинство же лактотрофов рас­полагается именно в этих областях. Во время беременности над гипертрофированными и гиперплазированными лактотрофами нависает опасность некроза. При развитии систем­ной гипотензии, что имеет место в условиях послеродового кровотечения, гипертрофиро­ванные и гиперплазированные лактотрофы могут подвергаться инфаркту (синдром Шихена). Больные сахарным диабетом предрасположены к инфаркту гипофиза в периродовом периоде даже в отсутствие значительного кровотечения. На поздних стадиях беремен­ности может развиться и аутоиммунное разрушение гипофиза (лимфоцитарный гипофизит).

С помощью коммерческих наборов для радиоиммунологического определения про­лактина нельзя разграничить его нормальные и низкие концентрации. Поэтому для диаг­ностики недостаточности пролактина необходимо применять стимуляционные тесты. Воз­растание уровня пролактина в сыворотке после введения ТРГ или хлорпромазина менее чем на 200% указывает на недостаточность пролактина. При наличии последней необхо­димо определять уровень других гипофизарных гормонов, равно как и искать другие про­явления гипопитуитаризма.

Гормон роста

Физиология.Гормон роста (ГР, соматотропин) секретируется соматотрофами, на долю которых приходится примерно 50% всех клеток передней доли гипофиза. Нормальный гипофиз содержит 3—5 мг ГР и секретирует в сутки 500—875 мкг этого гормона. Ген, ко­дирующий ГР, расположен на 17-й хромосоме. Значение дополнительных генов, имею­щих отношение к синтезу ГР, неизвестно. Гормон роста человека представляет собой одно­цепочечный полипептид, содержащий 191 аминокислоту (мол. масса 22 000) с двумя ди­сульфидными связями в цепи. ГР отщепляется от более крупной (мол. масса 28 000) моле­кулы предшественника. ГР запасается в цитоплазматических гранулах в форме полимера с высокой мол. массой.

Структура ГР сходна с таковой плацентарного лактогена человека (чПЛ, хорионичес­кий соматомаммотропин). Структурная гомология между двумя этими гормонами состав­ляет 92%). Гены ГР и чПЛ расположены на одной и той же хромосоме и образуются, по-видимому, путём генной дупликации.

В крови преобладает мономерный ГР (мол. масса 22 000). Формы с большей мол. мас­сой могут представлять собой димеры (например, «большой» ГР с мол. массой 44 000), которые, по-видимому, секретируются гипофизом. Хотя при использовании наборов для радиоиммунологического определения ГР определяется и «большой» ГР, он обладает мень­шей биологической активностью. Для ГР характерна импульсная секреция, и в течение большей части суток его концентрация в крови низка. Период полужизни гормона в плаз­ме составляет 20—30 мин.

ГР необходим для нормального линейного роста. Недостаточность гормона роста со­провождается низкорослостью, а избыток его (до закрытия эпифизарных щелей)— гиган­тизмом. ГР, по-видимому, не является главным непосредственным стимулятором роста, а действует косвенно через факторы сыворотки. Образование этих факторов, известных под названием соматомединов (СМ, гормоны, опосредующие действие соматотропина), или инсулиноподобных факторов роста (ИФР), зависит от ГР, и именно они, очевидно, ответ­ственны за стимуляцию роста ( также гл.322). Соматомедин С (инсулиноподобный фак­тор роста 1, ИФР-1/СМ-С)— наиболее активный в отношении роста соматомедин — об­разуется в печени и в других тканях. Он представляет собой небольшой щелочной белок (мол. масса 7600), циркулирующий в связанном с крупной молекулой-носителем (мол. масса 140 000) виде. Период полужизни этого комплекса 3—18 ч, тогда как для несвязанного гормона—20—30 мин. Поэтому концентрация ИФР-1/СМ-С на протяжении суток оста­ется относительно постоянной в отличие от колеблющегося уровня самого ГР. Каким об­разом печень интегрирует импульсы секреции ГР в продукцию соматомедина, неизвестно, Больше того, локальное образование ИФР-1/СМ-С может играть важную роль в опосре­довании паракринных ростовых эффектов.

Соматомедин С и второй соматомедин (соматомедин А) обладают структурной гомо­логией с проинсулином, причем соматомединам свойственны некоторые инсулиноподоб­ные эффекты. Больше того, ГР является тропным фактором в отношении секреции инсули­на, облегчая его выброс в ответ на различные секретогены, а у лиц с недостаточностью ГР нарушена секреция инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой. В свете этих данных инсу­лин также мог бы рассматриваться как соматомедин.

В пренатальном и неонатальном периодах рост не зависит от ГР, как об этом свиде­тельствует нормальная длина тела новорожденных с недостаточностью ГР от матерей с той же недостаточностью. Тем не менее уровень ИФР-1 /СМ-С во время беременности уве­личивается и его концентрация коррелирует с концентрацией чПЛ, которая и могла бы регулировать продукцию соматомедина. Играют ли соматомедины физиологическую роль inutero, неизвестно. У новорожденных уровень ИФР-1/СМ-С примерно вдвое ниже, чем у взрослых, и на протяжении детства постепенно увеличивается, достигая «взрослых» зна­чений к 8—10-летнему возрасту. Уровень ИФР-1/СМ-С зависит от питания, снижаясь при его нарушении. Во время бурного роста в пубертатном периоде концентрация ИФР- 1/СМ-С увеличивается, что, вероятно, и обусловливает ускорение роста в этот период. При недо­статочности эстрогенов уровень ИФР-1/СМ-С не повышается.

Хотя концентрация ИФР-1/СМ-С коррелирует с линейным ростом, корреляция эта неполная, и поэтому ГР мог бы обладать некоторым прямым влиянием на рост или вызы­вать продукцию соматомединов непосредственно в клетках-мишенях.

Важны и другие метаболические эффекты ГР. Он представляет собой анаболический гормон, стимулирующий включение аминокислот в белок. Хотя в значительной степени этот эффект опосредуется соматомединами, ГР способен и прямо стимулировать поглощение аминокислот в некоторых системах. Поэтому неудивительно, что отдельные аминокисло­ты, например аргинин, являются мощными стимуляторами секреции ГР.

Таблица 321-3.Регуляция секреции гормона роста

¹Вероятно, опосредовано через a-адренергическую стимуляцию.

ГР может оказывать прямой эффект и как антагонист инсулина. Больные с недоста­точностью ГР особенно чувствительны к инсулиновой гипогликемии; у больных с избыт­ком ГР развивается инсулинорезистентность. ГР служит одним из контррегуляторных гор­монов, способствующих восстановлению уровня сахара в крови, снизившегося под дей­ствием инсулина ( гл.329). Вероятно, он также играет роль в патогенезе феномена «ут­ренней зари»— повышении уровня глюкозы в плазме у больных сахарным диабетом в ранние утренние часы. Гипогликемия служит мощным стимулом секреции ГР, а острое повышение содержания сахара в крови ингибирует его секрецию. ГР увеличивает выход свободных жирных кислот из адипоцитов. Выпадение этого эффекта может определять ожирение у детей с недостаточностью ГР. Повышение концентрации свободных жирных кислот обычно снижает секрецию ГР. Этот гормон противодействует влиянию инсулина на поглощение сахара и высвобождение жирных кислот, но способствует анаболическому эффекту инсулина в отношении захвата аминокислот тканями.

В течение большей част дня уровень ГР в сыворотке неопределим. Его пики наблю­даются после приема пищи, а во время сна он прогрессивно увеличивается. У растущих детей интегральный суточный уровень ГР выше, чем у взрослых.

ГР находится под двойной гипоталамической регуляцией (табл.321-3). Его секрецию стимулирует рилизинг-фактор гормона роста (ГРГ, соматокринин) и ингибирует рилизингибиторный гормон гормона роста (соматостатин, соматотропин-рилизингибиторный фактор, СРИФ). Более важную роль играет, очевидно, ГРГ, так как- при перерезке ножки гипофиза секреция ГР снижается. После введения животным антител к ГРГ пики секреции ГР исчезают, рост прекращается. После введения антител к соматостатину секреторные пики ГР сохраняются, но исходный его уровень возрастает. После одновременного введе­ния антител к ГРГ и соматостатину пики исчезают, но исходный уровень растет. Хотя ГРГ и соматостатин содержатся в разных нейронах, их терминали взаимосвязаны.

Рилизинг-фактор гормона роста.ГРГ впервые был выделен из ГРГ-секретирующей аденомы островков поджелудочной железы у больного акромегалией. Клю­чом к постановке диагноза явилась патоморфологическая картина гипофиза: гиперплазия соматотрофов, а не аденома, характерная для акромегалии. После этого ГРГ был идентифицирован и в гипоталамусе человека.

ГРГ состоит из 44 аминокислот,29 из которых необходимы для его полной активнос­ти. Он принадлежит к семейству молекул, включающему секретин, глюкагон, вазоактив­ный интестинальный пептид (ВИП) и желудочный ингибиторный пептид (ЖИП). Глав­ным продуцентом ГРГ является дугообразное ядро гипоталамуса, хотя немного ГРГ-нейронов обнаруживается и в вентромедиальном ядре. Аксоны, содержащие ГРГ, проециру­ются в срединное возвышение и оканчиваются на портальных сосудах ГРГ путствует и в нормальной поджелудочной железе.

ГРГ стимулирует секрецию ГР invitroи invivo. Этот эффект зависит от кальция и опос­редуется, по-видимому, циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ). Внутривенное вве­дение ГРГ (0,1—3,3 мкг/кг массы тела) вызывает максимальный выброс ГР на 30—60-й минуте с возвращением к исходному уровню через 2—3 ч (321 -6). Реакция ГР на ГРГ снижается с возрастом, особенно после 40 лет.

Соматостатин.Циклический тетрадекапептид соматостатин — это не только ги­поталамический рилизинг-гормон. Он путствует во многих других тканях. В гипота­ламусе соматостатин образуется в основном в перивентрикулярной и медиальной преоп­тической областях. Он обнаруживается в нейросекреторных гранулах аксонов, оканчива­ющихся в срединном возвышении. Кроме того, соматостатин синтезируется и распределя­ется по всему мозгу, выполняя функцию нейротрансмиттера во многих областях, включая спинной мозг, мозговой ствол и кору головного мозга. Соматостатин путствует также в желудочно-кишечном тракте. Особые соматостатинсекретирующие клетки (D-клетки) островков поджелудочной железы принимают участие в регуляции секреции инсулина и глюкагона, что служит примером паракринной регуляторной функции соматостатина ( гл.327).

Соматостатин образуется в результате процессинга более крупной молекулы предшес­твенника и существует в двух формах:28- и 14-членного пептида. Соматостатин, состоя­щий из 28 аминокислотных остатков, обладает большим периодом полужизни и оказыва-

321-6. Реакция на ГРГ-44 (1 мкг/кг) у 8 мужчин и 8 женщин.

Заштрихованные области охватывают все разнообразие реакций в каждую временную точку, а вертнкальные линии указываю г значения средних ±1стандартное отклонение. (НоМ. С. GelatoetaL.I.Clm. Endocrinol. Metab.,1984, 59:200.)

ет более мощное ингибирующее действие на секрецию РГ и инсулина. Соматостатин-14 обладает большим сродством к рецепторам гипоталамуса и коры головного мозга и силь­нее тормозит секрецию глюкагона. Соматостатин и его аналоги пытаются применять в лечении акромегалии, секретирующих опухолей поджелудочной железы, панкреатита, ос­трых язв желудка и стрессорного гастрита.

Соматостатин тормозит секрецию ГР и снижает его реакцию на средства, усиливаю­щие секрецию. Он снижает также уровень ТТГ в сыворотке крови здорового и больного гипотиреозом человека и ослабляет реакцию ТТГ на ТРГ. Вероятно, именно соматостатин обусловливает вторичный гипотиреоз, развивающийся иногда у детей с недостаточностью ГР, которые получают соматотропин с лечебной целью. Соматостатин слабо влияет на сек­рецию пролактина, гонадотропинов или АКТГ у здорового человека, но может снижать концентрацию АКТГ у больных с синдромом Нельсона. Соматостатиномы представляют собой редко встречающиеся опухоли из островковых клеток поджелудочной железы или клеток двенадцатиперстной кишки, секретирующие соматостатин ( гл.329).

Секреция гормона роста находится под сложным физиологическим контролем ( табл. 321 -3). Различные факторы действуют, вероятно, через ГРГ и соматостатин. Важное влия­ние на секрецию ГР по механизму обратной связи оказывает ИФР-1/СМ-С. Повышение концентрации последнего тормозит секрецию ГР как за счет повышения продукции сома­тостатина, так и благодаря непосредственному влиянию на гипофиз. Снижение уровня ИФР-1/СМ-С, вызываемое голоданием, приводит к компенсаторному усилению секреции ГР.

На секрецию ГР влияют многие нейротрансмиттеры:

1.Гипоталамический дофамин — основной пролактинингибирующий фактор — сти­мулирует секрецию ГР, способствуя высвобождению ГРГ. Дофамин обладает и прямым, но слабо выраженным угнетающим аффектом на секрецию ГР, хотя этот эффект преодоле­вается его гипоталамическим действием на секрецию ГРГ. После перорального введения предшественников или агонистов дофамина, способных проникать через гематоэнцефа­лический барьер (таких как леводопа, апоморфин или бромкриптин), концентрация ГР в сыворотке повышается. Эффект этих соединений можно использовать для тестирования адекватности секреции ГР (резервы ГР).

2.a-Адреиергические агонисты, такие как клонидин, стимулируют секрецию ГРГ и ГР, тогда как a-блокатор фентоламин предотвращает повышение уровня ГР. Ряд стимуля­торов ГР, включая инсулиновую гипогликемию, аргинин и физическую нагрузку, дей­ствует через a-адренергические механизмы, b-Адренергические блокаторы потенцируют стимулирующий ГР эффект клонидина (и многих других веществ, включая леводопу), воз­можно, за счет торможения секреции соматостатина.

3.Агонисты серотонина стимулируют секрецию ГР, причем повышение его секреции ночью может быть опосредовано именно серотонином, так как ципрогептадин (антаго­нист серотонина) блокирует связанное со сном повышение уровня ГР.

При ожирении реакция ГР на многие стимулы, включая сам ГРГ, снижается. После уменьшения массы тела нормальная динамика ГР восстанавливается. Напротив, у лиц с недостаточным питанием, в том числе у женщин с нервной анорексией, концентрация ГР нередко повышена, что обусловлено, вероятно, снижением уровня ИФР- 1/СМ-С. В резуль­тате перорального приема глюкозы содержание ГР в сыворотке и его реакция на ГРГ сни­жаются.

На секрецию ГР влияют и некоторые гормоны. Большинство факторов, стимулирую­щих секрецию ГР, у женщин действует сильнее, чем у мужчин. Это может быть связано с эффектом эстрогенов. При тестировании резервов ГР у детей может потребоваться предва­рительное введение эстрогенов, чтобы полностью выявить эти резервы. Хотя эстрогены повышают концентрацию ГР, они в то же время ослабляют его биологический эффект, блокируя продукцию соматомединов. Это напоминает взаимодействия эстрогенов с про­лактином, когда секреция гормона усиливается, но его лактогенный эффект ослабляется. Глюкокортикоиды ингибируют секрецию ГР и могут уменьшать также действие сомато­мединов, что объясняет выраженное угнетение роста у детей, получающих соответствую­щие препараты.

Избыток гормона роста: акромегалия и гигантизм. Клинические проявлен» я. Избыток ГР приводит к акромегалии — коварной хронической, изнурительной болезни, сопровождающейся чрезмерным ростом костей и мягких тканей (табл.321 -4). Болеют чаще всего люди среднего возраста. Распространенность акромегалии невелика — 40 случаев на 1 млн, частота — 3 случая на 1 млн в год. При появлении избытка ГР у детей до заращения эпифизарных хрящей увеличивается линейный рост и развивается гигантизм.

У большинства больных отмечают усиленный рост мягких тканей и костей (в связи с чем им требуются перчатки, обувь и головные уборы большего размера), прогнатия, уве­личение языка, расхождение зубов и огрубление черт лица. Говорят, что больные акро­мегалией больше похожи друг на друга, чем на своих родственников (321-7). В ре­зультате гипертрофии гортани и увеличения синусов меняется тембр голоса (он стано­вится глухим). У больных ладони становятся влажными, тестообразными, появляются резкие кожные складки, кожа жирная, развивается папиллярно-пигментная дистрофия кожи.

Таблица 321-4.Проявления акромегалии

321-7. Последователь­ные фотографии больного акромегалией в возрасте 28, 49, 55 и 65 лет (через 6 мес после удаления ГР-секретирующей аденомы).

Видно прогрессирующее уве­личение размеров нося и губ. а также кожных складок, осо­бенно носогубных и лобных. (По Reichlin,1982.)

Акромегалия —это нечто большее, чем просто косметические дефекты. Больные ощу­щают слабость и утомляемость. Повышается основной обмен, что обусловливает повы­шенную потливость. Обструктивные остановки дыхания во сне могут быть основной при­чиной повышенной сонливости. Большинство больных предъявляют жалобы на наруше­ния со стороны нервной и скелетно-мышечной систем, включая головные боли, парестезии (часто вследствие синдрома канала запястья), мышечная слабость и артралгии (особенно в области плеч, спины и коленей). Гипертрофия хрящей и костные разрастания нередко вы­зывают дегенеративный артрит. Примерно у 30% больных возникает гипертензия, харак­теризующаяся сниженной секрецией ренина и альдостерона, что сопровождается увеличе­нием объема плазмы и общего содержания натрия в организме. Почти у всех больных ак­ромегалией с гипертонией и примерно у половины без гипертонии увеличена масса левого желудочка сердца или утолщены его стенки. Хотя неясно, развивается ли при акромегалии специфическая кардиопатия, у таких больных может иметь место застойная сердечная не­достаточность в отсутствие каких-либо других ее причин. Размеры многих органов, вклю­чая печень и почки, увеличиваются, при этом нет признаков нарушения их функции. При­мерно у 25% больных развивается зоб, а у 3%— гипертиреоз. При обследовании некото­рые больные предъявляли жалобы на боли в животе, у других выявлены паховые грыжи (и то, и другое примерно у 30% больных). У 10% больных (иногда реже) обнаруживали внут­ричерепные аневризмы.

У больных акромегалией ожидаемая продолжительность жизни укорачивается. Око­ло 25—50% больных умирали в возрасте 50 лет, а 65—90%—до 60 лет. Повышенная смер­тность у мужчин связана главным образом с поражением сердечно-сосудистой и дыха­тельной систем, а у женщин — преимущественно сосудов головного мозга и дыхательной системы. При сопутствующем сахарном диабете смертность возрастает, причем диабет спо­собствует развитию атеросклероза. У таких больных можно было бы предполагать учаще­ние злокачественных новообразований, поскольку акромегалия сопровождается повыше­нием концентрации ростовых факторов в крови. Однако несмотря на то, что, по некото­рым данным, частота развития рака действительно была большей среди подобных боль­ных, эта разница не достигала статистически значимого уровня. Складчатость кожи кор­релирует с частотой возникновения полипов и, возможно, рака толстого кишечника.

Результаты лабораторных исследований.Инсулинорезистентность имеется у 80% больных акромегалией, хотя нарушение толерантности к глюкозе и клини­чески явный сахарный диабет встречаются реже (20—40% и 13—20% соответственно). Часто отмечается гиперкальциурия, связанная, по-видимому, с повышением уровня 1,25-дигидроксивитамина Dв сыворотке крови; камни в почках имеются примерно у 20% больных. Гиперкальциемия (если она имеется) обусловлена не самой акромегалией, а, по всей веро­ятности, первичным гиперпаратиреозом как одной из составляющих синдрома множес­твенной эндокринной неоплазии I (МЭН I) ( гл.334). ГР каким-то образом усиливает реабсорбцию 4)осфата в почечных канальцах. Почти у 50% больных обнаруживают гипер­пролактинемию, что и обусловливает в основном сопутствующую галакторею, аменорею и снижение либидо.

Патофизиология.Почти у всех больных акромегалией и гигантизмом находят четко отграниченные аденомы гипофиза. Чаще они располагаются в латеральных крыль­ях турецкого седла, где и в норме локализуется множество соматотрофов. Иногда опухоли имеют эктопическую локализацию по линии миграции кармана Ратке: в сфеноидальном синусе или вокруг глотки.

В среднем уровни ГР коррелируют с размерами опухоли. Последние обычно больше у больных молодого возраста, что указывает на более быстрый их рост у представителей этой возрастной группы. К моменту установления диагноза 75% соматотропином — мак­роаденомы, тогда как 60% или больше пролактином к этому моменту остаются микроаде­номами. Тщательный скрининг на акромегалию с учетом малейших клинических призна­ков мог бы способствовать ранней диагностике заболевания, когда опухоли еще не дости­гают больших размеров.

Иммуногистохимическое окрашивание и электронная микроскопия соматотропином помогают прогнозировать их эволюцию. У больных с плотно гранулированными опухо­лями акромегалия протекает типично, с медленным неагрессивным ростом аденомы. Скудно гранулированные опухоли также вызывают акромегалию, но растут быстрее и часто внед­ряются в стенки турецкого села или распространяются за его пределы. Смешанные ГР- и пролактинсекретирующие аденомы содержат как соматотрофы, так и лактотрофы. Такие смешанно-клеточные опухоли вызывают акромегалию, сопровождающуюся умеренным повышением уровня пролактина, и обычно не обладают агрессивным ростом. В отличие от этого аденомы из ацидофильных стволовых клеток, часть которых окрашивается и на ГР, и на пролактин, состоят из малодифференцированных предшественников соматотро­фов и лактотрофов. Такие опухоли растут быстро, часто инвазируют соседние ткани и со­провождаются выраженной гиперпролактинемией. Хотя клетки и окрашиваются па ГР, клинические признаки акромегалии обычно отсутствуют. Высокодифференцированная ацидофильная аденома также содержит клетки, окрашивающиеся на ГР и пролактин, но растет, по-видимому, медленно, представляя собой более зрелый вариант аденомы из ство­ловых клеток. В этом случае имеется акромегалия с тем или иным повышением концентра­ции пролактина. Карциномы, секретирующие гормон роста, встречаются редко, и этот диагноз следует ставить только при наличии отдаленных метастазов. Опухоли с местным инвазивным ростом называют инвазивными аденомами.

Хотя считается, что акромегалия может обусловливаться избытком гипоталамическо­го ГРГ или дефицитом соматостатина, у большинства больных акромегалией на самом деле выявляют первичную патологию гипофиза. К доказательствам гипофизарной этио­логии заболевания относятся низкий уровень ГРГ в сыворотке больных акромегалией, отсутствие гиперплазии соматотрофов вне аденомы и восстановление динамики ГР после успешного удаления соматотрофной аденомы.

Акромегалия, вызываемая ГРГ, встречается редко (менее 1%, по современным дан­ным). Об этом диагнозе следует думать при гистологическом выявлении гиперплазии ги­пофизарных соматотрофов, а не аденомы. Наиболее вероятными источниками избытка ГРГ являются бронхиальный карциноид и инсулома. Гиперплазию соматотрофов с акро­мегалией может вызывать и ГРГ, продуцируемый гипоталамическими ганглиоцитами, которые способны вырабатывать и соматостатин. Судя по результатам иммунологическо­го окрашивания, ГРГ содержится и в ряде других опухолей (включая мелкоклеточный рак легких, медуллярный рак щитовидной железы и карциноид тимуса), но в каком количест­ве он секретируется этими опухолями, неизвестно. Такие опухоли обычно сопровождают­ся эктопической продукцией и АКТГ.

Эктопическая продукция ГР наблюдается редко, но все же описана у больного с инсуломой. Размер опухоли в данном случае (420г) указывал на выработку биологически не­активного ГР, поскольку вызывающие акромегалию ГР-секретирующие опухоли гипо­физа обычно невелики.

Диагностика.Симптомы акромегалии существуют у больных в среднем 7—8 лет, прежде чем будет установлен правильный диагноз. Зачастую в это время больные безуспешно переходят от одного врача к другому. Независимый консультант скорее пос­тавит правильный диагноз, чем семейный врач или члены семьи, которые могут не заме­чать медленного прогрессирования болезни. Если окружающие заметят характерные из­менения черт лица больного, то полезно сравнить их со старыми фотографиями ( 321-7).

Базальный уровень ГР, особенно при разовых определениях, может быть повышен и у здорового человека, в частности у физически активных женщин, и эти результаты не следует использовать для скрининга акромегалии. Нужно проводить функциональные тесты на способность к снижению секреции ГР. Стандартный скрининг-тест заключается в определении концентрации ГР в сыворотке крови через 60— 120 мин после перорально­го приема 100гглюкозы. Нормальной реакцию обычно считают тогда, когда концен­трация ГР оказывается ниже 5 нг/мл, хотя более строгим критерием является величи­на менее 2 нг/мл. У больных акромегалией уровень ГР после приема глюкозы, как пра­вило, превышает 10 нг/мл, но у некоторых он может быть ниже 5 нг/мл и лишь очень редко — ниже 2 нг/мл.

Концентрация РГ при акромегалии может колебаться в течение суток, хотя никогда не становится неопределимой, как у здоровых людей. После приема глюкозы уровень ГР у больных обычно не изменяется или даже возрастает, но у некоторых может и снижать­ся. У большинства больных акромегалией уровень ГР в ответ на инсулиновую гипогли­кемию и введение аргинина увеличивается, а реакция на ГРГ усиливается. Введение со­матостатина снижает концентрацию ГР, но обычно не до нормального уровня. Кроме того, ГР-секретирующие опухоли гипофиза реагируют и на. те стимулы, которые не влия­ют на нормальные соматотрофы: у большинства больных (80%) уровень ГР возрастает при введении ТРГ, а примерно у 10—15%—и в ответ на введение Л ГРГ. Агонисты дофа­мина стимулируют секрецию ГР у здоровых лиц, но снижают ее у 75% больных акроме­галией. Стимуляция под действием ТРГ и торможение под влиянием агонистов дофами­на чаще характерны для тех соматотрофных опухолей, которые одновременно секрети­руют и пролактин.

Целесообразно определять содержание ИФР-1/СМ-С в сыворотке, хотя клинический опыт таких определений ограничен. Концентрация соматомедина, по-видимому, корре­лирует с активностью болезни даже у тех больных, у которых базальная концентрация ГР не достигает 10 нг/мл. У больных акромегалией уровни ИФР-1/СМ-С обычно превышают 2,6 ед/мл, тогда как у здоровых лиц они, как правило, ниже 1,4 ед/мл. Содержание ИФР-1/СМ-С плохо коррелирует с базальной концентрацией ГР, но достаточно хорошо — с тол­щиной пяток и гликемией натощак. При наблюдении за больными акромегалией после лечения определения ИФР-1/СМ-С менее ин4юрмативны.

У всех больных с крупными аденомами гипофиза следует определять ГР, лучше после приема глюкозы. Крайне редко повышение уровней ГР и ИФР-1/СМ-С в сыворотке не сопровождается клиническими проявлениями акромегалии. Такой синдром пока не имеет объяснения.

В каждом случае, когда лабораторные тесты подтверждают клиническое подозре­ние на акромегалию, необходимо производить рентгенологическое исследование. При обычной рентгенографии черепа и, в частности, турецкого седла обнаруживают откло­нения у 90% больных акромегалией. КТ-сканирование или МРГ позволяют точнее оп­ределить размеры опухоли и необходимы для разработки плана лечения. При обычной рентгенографии черепа можно обнаружить также утолщение костей черепа с увеличе­нием плотности кости, расширение параназальных пазух, пролиферацию воздушных клеток сосцевидного отростка, прогнатию, если на снимке получено и изображение челюстей. Эти дополнительные данные свидетельствуют в пользу диагноза акромега­лии. На рентгенограммах можно видеть увеличение тел позвонков с передними остео­фитами, выросты концевых фаланг пальцев конечностей, утолщение и удлинение ре­бер и ключиц, а также изогнутость бедренных, большеберцовых и малоберцовых кос­тей. При рентгеноскопии мягких тканей видно утолщение пяток (более 18мму женщин и 21мму мужчин).

На определенном этапе обследования у всех больных акромегалией следует прове­рять функцию передней доли гипофиза для исключения гипопитуитаризма и гипер­пролактинемии. Крупные соматотрофные аденомы часто сопровождаются неврологи­ческой симптоматикой. Кроме того, акромегалия может сочетаться с гиперпаратирео­зом и инсуломами при синдроме МЭН I и реже — с феохромоцитомой или альдостеро­мой. При акромегалии иногда повышается секреция альфа-субъединицы гликопроте­идных гормонов, что может служить дополнительным маркером возобновления роста опухоли.

Лечение.При лечении больных в первую очередь необходимо восстановить нор­мальный уровень ГР, стабилизировать или уменьшить размер опухоли и сохранить нор­мальную функцию гипофиза. Применяющиеся в настоящее время методы обладают раз­личной эффективностью, и ни один из них не совершенен. Хотя уровни ГР ниже 5 нг/мл нередко считают доказательством излечения, лучше ориентироваться на уровни ниже 2 нг/мл, так как при концентрациях ГР между 2 и 5 пг/мл у больных могут сохраняться симптомы заболевания и повышенное содержание ИФР-1/СМ-С.

Преимуществом транссфеноидальной операции является быстрый лечебный эффект, и ее рассматривают как средство выбора. Уже через несколько часов концентрация ГР сни­жается до нормы, объем мягких тканей (но не костей) нормализуется еще до выписки боль­ного из клиники. Успех этой операции зависит прежде всего от предоперационного уров­ня ГР, а также от квалификации хирурга. Если уровень ГР был менее 40 нг/мл, то очевид­ный эффект (снижение уровня ГР ниже 5 нг/мл) достигается в среднем у 75% больных, но если он выше 40 нг/мл, то только у 35%. Возобновление роста опухоли и рецидив акроме­галии после успешной операции могут наблюдаться чаще, чем полагали ранее. Сохране­ние реакции ГР на стимуляцию ТРГ служит, по-видимому, прогностическим признаком возможного рецидива даже у тех больных, у которых после операции концентрация ГР нормализовалась. У 10—20% больных с крупными опухолями после операции развивает­ся гипопитуитаризм, но у 10% больных, до операции страдавших гипофизарной недоста­точностью, функция гипофиза нормализуется.

Облучение гипофиза тяжелыми частицами снижает концентрацию ГР при акромега­лии, по это происходит достаточно медленно. Этот метод лечения, как правило, не приме­няют у больных с супраселлярным распространением аденомы гипофиза. При использо­вании протонового пучка Брегга (на гарвардском циклотроне) можно направить в центр аденомы гипофиза до 12 000 сГр (12 000 рад). Если средний исходный уровень ГР состав­ляет 60 нг/мл, то его уменьшение ниже 5 нг/мл за 2 года отмечается у 29% больных, за 4 года — у 40%, за 10 лет — у 75% и за 20 лет — у 92% больных. Примерно у 20%) больных развивается гипопитуитаризм. В радиационной лаборатории Лоренса в Беркли применя­ют альфа-частицы, направляя в аденому 9000 сГр (9000 рад). Через 1 год уровень ГР ниже 5 пг/мл отмечался у 30%) больных, через 6 лет — у 70% (средний уровень ГР до лечения составлял 24 нг/мл).

Своих приверженцев имеет и обычное облучение гипофиза в дозе 4500 сГр (4500 рад). При среднем уровне ГР до лечения 60 нг/мл его концентрация уменьшается ниже 5 нг/мл через 5 лет у 50%) больных и через 10 лет — у 70%). Частым следствием был гипопитуита­ризм, и 50%) больных требовалась заместительная терапия. Гипопитуитаризм, скорее все­го, обусловливается поражением гипоталамуса, вероятность которого при использовании фокусированного облучения тяжелыми частицами уменьшается. Мы применяем тяжелые частицы пли обычное облучение в том случае, если операция оказалась безуспешной или не была проведена ввиду наличия противопоказаний к ней или отказа больного.

Бромкртп ни рассматривают в качестве полезного дополнения к другим видам лече­ния, но как единственное средство применяется редко. Использование препарата в дозах 20—60 мг в сутки обеспечивало клиническое улучшение почти у 90% больных. Объектив­ные признаки уменьшения размеров верхних конечностей и окружности головы, равно как и уменьшение тяжести сахарного диабета, могут наблюдаться и в отсутствие снижения уровня ГР. Однако концентрация ГР падает ниже 10 нг/мл только у 35%. больных, а ниже 5 нг/мл —лишь у 15%. Бромкрпптин эффективнее действует у тех больных, у которых уро­вень ГР увеличивается после введения ТРГ. Примерно у 25% больных размер опухоли умень­шается.

Ранее больным акромегалией вводили эстрогены. Подобное лечение имело некоторый эмпирический эффект, но в настоящее время используется редко. Его клиническая эффек­тивность объясняется, вероятно, блокадой продукции соматомединов. Внутривенное вве­дение соматостатина снижают концентрацию ГР, но не полностью нормализует ее. Под­кожные инъекции новых аналогов соматостатина снижают уровень ГР на короткий срок. Неизвестно, можно ли синтезировать такие аналоги, которые будут снижать секрецию ГР, по не инсулина или глюкагона.

Недостаточность ГР и гипофизарная карликовость.Как правило, при naтологии ги­пофиза и гипоталамуса в первую очередь выпадает секреция ГР. У взрослых лиц дефицит ГР нередко остается скрытым и диагностируется только с помощью cтимуляционных тестов. Вероятно, именно дефицит ГР обусловливает появление тонких морщин на лице боль­ных с гипопитуитаризмом. У больных диабетом недостаточность ГР приводи т к сниже­нию потребности в инсулине и может вызывать гипогликемию. Недостаточность ГР у де­тей обусловливает нарушение роста и карликовость ( гл.322).

Гонадотропины

Физиология.Гонадотропины — лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующнй гормон (ФСГ)— секретируются гонадотрофами ( также гл.330 и 331). Эти клетки, на долю которых приходится около 10% питуици тов, разбросаны по всей передней доле гипофиза и часто располагаются вблизи от лактотрофов. Большинство гонадотрофов продуцирует как ЛГ, так и ФСГ, хотя отдельные клетки вырабатывают только один из этих гормонов.

ЛГ и ФСГ представляют собой гликопротеидные гормоны. Они имеют сходные раз­меры (мол. масса около 30 000), обладают одинаковыми a-субъединицами, которые входят также в состав ТТГ и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), но разными бета-субъединицами. Альфа- и бета-цепи кодируются разными генами, располагающими­ся на разных хромосомах, причем альфа-цепи часто продуцируются в избытке. Содержа­ние углеводов в молекуле влияет на ее судьбу в организме и длительность действия и может меняться в течение менструального цикла. Хотя и ФСГ, и ЛГ секретируются импульсно, больший период полужизни ФСГ (3—4 ч по сравнению с 50 мин для ЛГ) определяет мень­шие колебания его концентрации па протяжении суток. ФСГ и ЛГ регулируют функцию яичников и семенников.

ФСГ стимулирует рост клеток гранулезы в фолликуле яичника и контролирует обра­зование в этих клетках эстрогенов. ЛГ же стимулирует продукцию андрогенов клетками теки яичников. Эти андрогены диффундируют в клетки гранулезы, где превращаются в эстрогены. Уровень основного эстрогена —эстрадиола — в плазме достигает максимума примерно за 1 день до выброса ЛГ, который в свою очередь «запускает» овуляцию. После овуляции ЛГ принимает участие в образовании желтого тела. Если произошло зачатие, то для сохранения беременности необходимость в гонадотропной функции гипофиза oтпада­ет.

В семенниках ЛГ служит главным регулятором продукции тестостерона клетками Лейдига. ФСГ вместе с тканевым тестостероном стимулирует продукцию сперматозоидов. Таким образом, для нормального сперматогенеза необходимы оба гормона —ЛГ и ФСГ, а для продукции тестостерона — только ЛГ.

Рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (ЛГРГ, гонадотропин-рилизинг-гор­мон) представляет собой декапептид, вырабатывающийся дугообразными ядрами гипо­таламуса и регулирующий секрецию как ЛГ, так и ФСГ. ЛГРГ путствует и в других областях головного мозга, а также в гонадах. Секрецию ЛГРГ стимулирует, по-видимому, норадреналин и тормозят дофамин и эндорфины.

ЛГРГ, взаимодействуя с обладающими высоким сродством к нему гинофизарными рецепторами, стимулирует продукцию и секрецию ЛГц ФСГ, причем этот процесс опосре­дуется повышением концентрации кальция в цитозоле и, возможно, цАМФ. Реакция ги­пофиза на ЛГРГ на протяжении жизни существенно варьирует. ЛГРГ и гонадотропины впервые появляются у 10-недельного плода. В первые 3 мес после рождения гипофиз живо реагирует на ЛГРГ. Затем чувствительность к ЛГРГ снижается до начала пубертатного периода. Перед его наступлением реакция ФСГ на ЛГРГ оказывается большей, чем реак­ция ЛГ. С началом пубертатного периода чувствительность к ЛГРГ возрастает и устанав­ливается импульсная секреция ЛГ, раньше всего проявляющаяся во время сна. В последу­ющие стадии пубертатного периода и на протяжении репродуктивного периода импульс­ная секреция происходит в течение всего дня, причем выбросы ЛГ выше, чем ФСГ. После менопаузы концентрации ФСГ и ЛГ увеличиваются и уровень ФСГ превышает уровеньЛГ. ЛГРГ может и непосредственно влиять на гонады, снижая в них число рецепторов кЛГ, ФСГ и пролактину.

Импульсная секреция ЛГРГ обусловливает импульсную секрецию ЛГ и ФСГ, по пос­тоянное введение ЛГРГ и его аналогов приводит к снижению секреции гипофизарных го­надотропинов. Этот феномен с успехом используют при лечении опосредованною гона­дотропинами преждевременного полового созревания. Для этого постоянно вводят ЛГРГ или его аналоги. И наоборот, у обезьян с экспериментальным повреждением гипоталаму­са и у людей с недостаточностью ЛГРГ импульсное введение этого фактора способствует восстановлению менструального цикла или нормализации продукции сперматозоидов и тестостерона.

Механизмы обратной связи между половыми стероидами и гипоталамусом и гипофи­зом подробно рассмотрены в гл.330 и 331. Низкие дозы эстрогенов уменьшают частоту импульсов ЛГРГ и, что более важно, реакцию гипофиза на ЛГРГ. Наиболее четко этот феномен проявляется у кастрированных лиц или у женщин в постменопаузе, когда уро­вень гонадотропинов повышен. Однако длительное повышение концентрации эстрогенов формирует в системе обратной связи положительный сигнал, который стимулирует секре­цию ЛГРГ и ЛГ. Именно этот феномен и определяет преовуляторный выброс ЛГ. С сере­дины и до конца пубертатного периода чувствительность ЛГРГ к такому положительному сигналу в системе обратной связи возрастает. Высокие концентрации прогестерона снижа­ют частоту импульсов ЛГРГ и в меньшей степени ослабляют реакцию гипофиза на этот фактор. У кастрированных мужчин введение тестостерона обычно приводит к снижению концентрации ЛГ до неопределимого уровня; реже снижается и концентрация ФСГ до нормального (но не до неопределимого) уровня. Основным физиологическим ингибито­ром секреции ФСГ является, вероятно, продуцируемый семенниками и яичниками пеп­тид ингибин. Снижение частоты импульсов секреции ЛГ под влиянием тестостерона обус­ловлено, по-видимому, его непосредственным действием на высвобождение ЛГРГ; кро­ме того, тестостерон превращается в эстрадиол, который снижает реакцию гипофиза на ЛГРГ.

Определение гоиадотропииов. Вклимактерическом периоде у женщин и у мужчин с первичным гипогонадизмом недостаточность половых желез обусловливает выраженное повышение концентраций ФСГ и ЛГ, формируя эндогенный стимуляцион­ный тест. Такое повышение уровнен гонадотропинов указывает на адекватность гонадо­тропной функции гипофиза. С другой стороны, определять гонадотропины у женщин с овуляторными циклами и у мужчин с нормальным сперматогенезом целесообразно лишь в редких случаях. При недостаточности половых желез, сопровождающейся снижением концентрации тестостерона у мужчин и эстрадиола у женщин, определение гонадотропи­нов помогает разграничить первичный гипогонадизм от центрального (вторичного, гипогонадотропного). высокий уровень гонадотропинов свидетельствует о первичной недо­статочности гонад, а низкий или нормальный уровень — о патологии гипоталамуса или гипофиза ( гл.320).

Гипогонадотропный (центральный, вторичный) гипогонадизм.Недостаточность гона­дотропинов может иметь место уже сразу после рождения, являясь врожденным или на­следственным нарушением. Синдром Каллманна наследуется как дефект единичного гена, у мужчин проявляется тяжелее, чем у женщин, и характеризуется гонадотропной недоста­точностью, часто сочетающейся с аносмией и анатомическими аномалиями. Этот синдром обусловливается, по-видимому, недостаточностью ЛГРГ, так как секреция гонадотропи­нов в ответ на введение ЛГРГ после соответствующей подготовки у большинства больных сохраняется. Часто встречаются и приобретенные нарушения продукции ЛГРГ: гиперпролактинемнческая аменорея связана с торможением секреции ЛГРГ вследствие, вероятно. повышения уровня дофамина в гипоталамусе. Секреция ЛГРГ снижается также при нерв­ной анорексии и голодании. Недостаточность гонадотропинов может относительно рано развиваться у больных с крупными аденомами гипофиза. Она встречается и при полигландулярной эндокринной недостаточности, обусловленной, вероятно, аутоиммунными про­цессами ( гл.334), а также у больных с гемохроматозом.

Больным с недостаточностью ЛГРГ. желающим иметь потомство, может помочь им­пульсное введение ЛГРГ или его аналогов. Если недостаточность гонадотропинов обус­ловлена первичной патологией гипофиза, то для восстановления фертильности следует вводить ФСГ(метотропин) и хорионический гонадотропин (гормон, обладающий актив­ностью ЛГ).

Эктопическая секреция гонадотропинов и гонадотроииисекретирующие опухоли.Эк­топическая продукция гонадотропинов (обычно ХГЧ) может осуществляться герминома­ми несеминомного типа ( гл.297), карциномами легких, гепатомами и другими опухо­лями. В этих случаях у детей иногда возникает преждевременное половое созревание, а у взрослых мужчин-- гинекомастия. У женщин четкий клинический синдром в таких случа­ях отсутствует. Гонадотропинсекретирующие опухоли гипофиза, которые ранее считались редкими, встречаются, как теперь известно, довольно часто. При иммунологическом окрашивании гонадотропины или их субъединицы обнаруживаются примерно в 4% всех аденом гипофиза; как часто эти опухоли секретируют гонадотропины, неясно.

ФСГ-секретирующие аденомы гипофиза — это крупные опухоли, чаще всего выяв­ляющиеся у мужчин со сниженным либидо, низкой концентрацией тестостерона в сыво­ротке крови и нормальным уровнем пролактина. Если не подозревать аденому гипофиза, то повышенную концентрацию ФСГ можно ошибочно расценить как признак пер­вичного гипогонадизма. Большинство таких опухолей секретируют избыточное коли­чество бета-субъединицы ФСГ, и у 40% больных после введения ТРГ секреция ФСГ по­вышается. У здоровых лиц и больных с первичным гипогонадизмом секреция ФСГ пос­ле введения ТРГ не возрастает. Несмотря на нормальную или повышенную концентра­цию ЛГ у этих больных, уровень тестостерона снижен, но нормально реагирует на введе­ние ХГЧ. Это указывает на биологическую неактивность ЛГ, определяемого радиоим­мунологическим методом, или на перекрестную реактивность вследствие гиперпродук­ции субъединиц.

ЛГ-секретирующие аденомы гипофиза обычно тоже имеют крупные размеры и харак­теризуются повышением уровня тестостерона и ЛГ в сыворотке крови больного на фоне нормальной или сниженной концентрации ФСГ. Нередко у подобных больных выявляют частичный гипопитуитаризм. Гонадотропинсекретирующие аденомы гипофиза часто до­вольно трудно диагностировать у женщин в постменопаузальном периоде, так как в этих случаях уровень гонадотропинов повышен просто вследствие менопаузы.

Тиреотропин

Физиология.ТТГ представляет собой гликопротеид (мол. масса 28 000), состоящий из альфа-субъединицы, неотличимой от таковой, входящей в состав ЛГ, ФСГ и ХГЧ, и особой бета-субъединицы, которая придает гормону специфичность ( также гл.324). Гены, кодирующие альфа- и бета-субъединицы, расположены на разных хромосомах. ТТГ вырабатывается тиреотрофами, на долю которых приходится примерно 10% клеток передней доли гипофиза. Этот гормон регулирует биосинтез, запасание и секрецию ти­реоидных гормонов и определяет также размеры щитовидной железы. ТТГ впервые об­наруживается в гипофизе плода примерно 10-недельного возраста. Уровень ТТГ у здо­ровых лиц составляет в среднем 0,5—3,5 мкЕд/мл и незначительно повышается в ночные часы.

Главный гипоталамический регулятор секреции ТТГ тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ) представляет собой трипептид, в наибольшей концентрации путствующий в ме­диальном раздвоении паравентрикулярных ядер гипоталамуса и в срединном возвыше­нии. Внегипоталамический ТРГ обнаруживают в задней доле гипофиза, в других отделах головного и спинного мозга и в желудочно-кишечном тракте. ТРГ стимулирует секрецию ТТГ, увеличивая содержание свободного кальция в цитоплазме. В процессе такой стиму­ляции принимают также участие, вероятно, и фосфатидилинозитол, а также мембранные фосфолипиды. ТРГ стимулирует секрецию не только ТТГ, но и пролактина. Реакция про­лактина на ТРГ усиливается при гипотиреозе и ослабляется при гипертиреозе. При акро­мегалии, почечной недостаточности или психической депрессии ТРГ может стимулиро­вать и секрецию ГР.

Тиреоидные гормоны — тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) ингибируют продукцию ТТГ непосредственно на уровне гипофиза. Рецепторы ядер тиреотрофов связывают как Т3, так и Т4, но их сродство к Т3 в 40 раз выше, чем к Т4. Тем не менее экзогенный Т4 подавляет секрецию ТТГ гораздо сильнее, чем Т3, поскольку содержащийся в крови Т4 служит более эффективным средством доставки Т3 в гипофиз, чем сам Т3. Половина внутригипофизарного Т3 образуется путем местной конверсии из Т4. Эффекты T4 и Т3 на продукцию гипота­ламического ТРГ неизвестны. При гипертиреозе секреция ТТГ угнетается, а реакция ТТГ на ТРГ исчезает. При первичном гипотиреозе базальная концентрация ТТГ повышена, а реакция на ТРГ оказывается усиленной.

Соматостатин снижает базальную секреция ТТГ, ее реакцию на ТРГ и ночной подъем уровня ТТГ. Дофамин и глюкокортикоиды также снижают базальную концентрацию ТТГ и реакцию на ТРГ. У больных с нелеченой первичной недостаточностью надпочечников уровень ТТГ может быть несколько повышенным.

Концентрация ТТГ информативна лишь постольку, поскольку известен уровень ти­реоидных гормонов в сыворотке крови ( гл.320). При гипертиреозе уровень тиреоид­ных гормонов повышен и секреция ТТГ угнетена. К сожалению, с помощью большинства методов определения ТТГ не удается разграничить низкие и нормальные концентрации этого гормона. Поскольку, однако, введение ТРГ при гипертиреозе не вызывает повыше­ния уровня ТТГ в сыворотке, нормальная реакция ТТГ на ТРГ позволяет исключить обыч­ный гипертиреоз. Низкие уровни тиреоидных гормонов и повышенная концентрация ТТГ в сыворотке характерны для первичного гипотиреоза. Повышение базальной концентра­ции ТТГ делает ненужным стимуляционный тест с ТРГ. Низкий уровень тиреоидных гор­монов на фоне «нормальной» или «низкой» концентрации ТТГ характерен для централь­ного (вторичного) гипотиреоза. Стимуляционный тест с ТРГ оказывается бесполезным для диагностики вторичного гипотиреоза или для разграничения гипофизарной и гипотала­мической причин заболевания.

Первичный гипотиреоз.Недостаточность щитовидной железы (первичный гипотире­оз) приводит к компенсаторной гипертрофии тиреотрофов. При длительной тиреоидной недостаточности гипофиз и турецкое седло могут увеличиваться. Хотя у животных после удаления щитовидной железы иногда развиваются ТТГ-секретирующие опухоли гипофи­за, у человека увеличение секреции ТТГ и размеров гипофиза при гипотиреозе не приобре­тает автономии и исчезает под влиянием заместительной терапии тиреоидными гормона­ми. Поскольку у больных с первичным гипотиреозом иногда развивается гиперпролакти­немия, увеличение (гиперплазию) гипофиза у них можно ошибочно принять за пролактиному. При тяжелом первичном гипотиреозе нарушаются реакции ГР и АКТГ на соответ­ствующие стимулы (так называемая микседема гипофиза), а у детей с гипотиреозом может наступить преждевременное половое созревание. Все эти сдвиги поддаются коррекции ти­реоидными гормонами.

Вторичный гипотиреоз.Диагностика гипотиреоза, обусловленного патологией гипо­физа или гипоталамуса, иногда бывает затруднена. При первичном гипотиреозе уровень ТТГ в сыворотке крови возрастает, как правило, еще до того, как концентрация тиреоид­ных гормонов опускается ниже нормальных значений, что нехарактерно для вторичного гипотиреоза. У больных с центральным гипотиреозом зоб обычно отсутствует, а у многих имеется недостаточность и других тропных гормонов гипофиза.

У некоторых больных с гипоталамическим гипотиреозом уровень ТТГ, вопреки ожи­даниям, оказывается слегка повышенным, а не нормальным или сниженным. Хотя при этом концентрация ТТГ редко превышает 10 мкЕд/мл, она все же выше той, какую пред­полагают обнаружить при гипотиреозе, связанном с недостаточностью ТТГ. В таких слу­чаях секретируется биологически неактивный, но иммунологически активный тиреотро­пин. После введения ТРГ концентрация ТТГ увеличивается и возрастает его биологичес­кая активность. Это указывает на дополнительную роль ТРГ в регуляции биологической активности молекулы ТТГ.

Гипофизарный (индуцированный ТТГ) гипертиреоз.Как правило, гипертиреоз не свя­зан с чрезмерной продукцией ТТГ. Однако известны два типа гипертиреоза, индуциро­ванного ТТГ.

1.Опухоли гипофиза. Обычно они представляют собой макроаденомы с автономной секрецией ТТГ, не реагирующей ни на торможение тиреоидными гормонами, ни на стиму­ляцию ТРГ. Отличительным признаком таких опухолей является чрезмерная продукция альфа-субъединицы гликопротеидных гормонов (ТТГ-альфа), причем молярное отноше­ние альфа-субъединицы к интактному ТТГ в сыворотке превышает 1:1. Свободная альфа-субъединица может быть важным маркером опухоли и отличаться от нативной альфа-субъ­единицы тем, что одна из ее аминокислот заблокирована углеводом, и поэтому она теряет способность комбинироваться с бета-субъединицей. Такие опухоли могут продуцировать не только ТТГ, но и другие гипофизарные гормоны, чаще всего ГР.

2.Резистентность гипофиза к тиреоидным гормонам. В этой ситуации тиреоидные гор­моны не подавляют секрецию ТТГ в достаточной степени, несмотря на отсутствие адено­мы гипофиза. Поскольку секреция ТТГ не подавляется, его уровень возрастает и стимули­рует гиперпродукцию тиреоидных гормонов. В периферических тканях резистентности к тиреоидным гормонам нет, вследствие чего развивается клиническая картина гипертирео­за. Гипофиз не полностью теряет чувствительность к тиреоидным гормонам, так как сверх­физиологические их дозы могут подавлять секрецию ТТГ, а ее реакция на стимулирующее действие ТРГ сохраняется. Снижает уровень ТТГ в таких условиях и бромкриптин. Резис­тентность гипофиза обнаруживают обычно уже после удаления щитовидной железы, ког­да выясняется, что заместительные физиологические дозы тиреоидных гормонов не сни­жают уровень ТТГ до нормы. Однако после излечения от гипертиреоза резистентность ги­пофиза теряет свое клиническое значение.

Адренокортикотропный гормон

Физиология.АКТГ продуцируют кортикотрофы, на долю которых приходится около 15% клеток передней доли гипофиза. Кортикотрофы сконцентрированы в основном в цен­тральной части аденогипофиза. АКТГ синтезируется в виде части крупной молекулы пред­шественника, называемого пропиомеланокортином (ПОМК,265 аминокислотных остат­ков) ( гл.69 и 325). В состав АКТГ входит 39 аминокислотных остатков, но почти вся биологическая активность сохраняется в 26 N-концевых аминокислотах. В передней доле гипофиза ПОМК расщепляется с образованием АКТГ, b-липотропина и N-концевого пред­шественника ( гл.325).

АКТГ регулирует секрецию кортизола корой надпочечников. Он остро стимулирует и секрецию альдостерона, но главным регулятором последней является ренин-ангиотензи­новая система. Другие производные молекулы ПОМК, такие как g-меданоцитстимулирующий гормон (g-МСГ), также влияют на продукцию альдостерона, и у больных с идиопа­тическим альдостеронизмом их концентрация повышена. При недостаточности АКТГ про­дукция альдостерона сохранена в близких к норме пределах, и такие больные не нуждают­ся в заместительной минералокортикоидной терапии.

Главным регулятором секреции АКТГ служит кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ). Он состоит из 41 аминокислотного остатка в виде одной полипептидной цепи. КРГ проду­цируется в основном нейронами паравентрикулярных ядер гипоталамуса, но путству­ет и в других областях головного мозга, включая лимбическую систему и кору, а также в поджелудочной железе, кишечнике и мозговом слое надпочечников. КРГ стимулирует об­разование цАМФ и увеличивает концентрацию мРНК ПОМК. Вазопрессин потенцирует стимулирующее действие КРГ на секрецию АКТГ независимым от цАМФ механизмом и может играть физиологическую роль в регуляции секреции АКТГ. b-Адренергические сти­мулы и окситоцин также вызывает секрецию АКТГ. Соматостатин блокирует влияние КРГ на секрецию АКТГ.

АКТГ секретируется импульсами с четким суточным ритмом. При нормальной перио­дичности сна и бодрствования концентрация АКТГ наиболее высока рано утром (около 4 ч утра) и минимальна поздно вечером. В ответ на эти колебания уровня АКТГ формиру­ется характерный суточный ритм концентрации кортизола в плазме крови. При первич­ной недостаточности коры надпочечников (аддисонова болезнь) концентрация кортизола падает, а АКТГ возрастает. Это приводит к гиперпигментации, так как АКТГ обладает меланоцитстимулирующими свойствами. Введение кортизола тормозит секрецию АКТГ, причем степень этого торможения зависит не только от абсолютной концентрации корти­зола, но и от скорости ее возрастания. Повышенный уровень кортизола в плазме снижает стимулирующее действие КРГ на секрецию АКТГ и может ингибировать высвобождение самого КРГ. При длительном введении сверхфизиологических доз глюкокортикоидов (на­пример, кортизона, преднизолона, дексаметазона) система гипоталамус —гипофиз —кора надпочечников может оставаться угнетенной в течение многих месяцев после отмены пре­паратов. Это объясняется, вероятно, длительной супрессией гипоталамического КРГ ( гл.325).

Стресс, включая гипогликемию, хирургическую операцию и психическое напряже­ние, стимулирует секрецию АКТГ, повышая высвобождение КРГ. При тяжелых заболе­ваниях потребности в кортизоле могут возрастать десятикратно; у людей со сниженны­ми резервами АКТГ неспособность обеспечить нужный уровень кортизола в эти перио­ды может обусловливать появление клинических признаков недостаточности коры над­почечников.

У здоровых лиц концентрация АКТГ невысока (10—80 пг/мл). Определить его уро­вень в плазме трудно, и с помощью коммерческих наборов обычно невозможно разграни­чить нормальные и низкие величины. Результаты случайных определений АКТГ имеют малое клиническое значение. Выявление гипо- и гиперфункции надпочечников базируется в основном на определениях уровня кортизола и его метаболитов, а не АКТГ.

Избыток АКТГ (болезнь Кушинга, синдром Нельсона). Клииические прояв­ления.Избыток кортизола характеризуется перераспределением жировой ткани в орга­низме, мышечной слабостью, багровыми стриями, гипертонией, аменореей, остеопорозом, утомляемостью и психическими нарушениями. Такой синдром может обусловливаться гипофизарной или эктопической гиперпродукцией АКТГ, опухолями надпочечников или введением экзогенных глюкокортикоидов.

Избыток кортизола выявляют по повышению экскреции с мочой свободного кортизо­ла и/или 17-гидроксикортикостероидов, которое не удается в достаточной степени снизить введением низких доз дексаметазона (0,5 мг каждые 6 ч 8 раз). Для решения вопроса о том, обусловлен ли синдром Кушинга патологией гипофиза, требуются дополнительные суп­рессивные (и иногда стимуляционные) тесты. У больных с гнпофизарной гиперсекрецией АКТГ введение высоких доз дексаметазона (2 мг каждые 6 ч 8 раз) обычно снижает уро­вень 17-гидроксикортикостероидов и свободного кортизола в моче более чем на 50%. При болезни Кушинга содержание 17-гидроксикортикостероидов в моче после введения метопирона увеличивается. Уровень АКТГ в плазме в пределах нормы или превышает ее и чрез­мерно возрастает после введения КРГ. Гипофизарная гиперсекреция АКТГ (болезнь Ку­шинга) у 90% больных связана с кортикотропной микроаденомой, а у большинства ос­тальных — с макроаденомой. Гиперплазию кортикотрофов наблюдали лишь в немногих случаях. Микроаденомы часто очень бывают маленького размера (менее 3мм) и могут не выявляться при КТ-сканировании. Поэтому операцию на гипофизе часто приходится ре­комендовать, основываясь на результатах динамических тестов. Однако в том случае, если рентгенологически аденому выявить не удалось, установить место гиперпродукции АКТГ можно при помощи двусторонней катетеризации каменистых синусов.

Лечение.Примерно у 75% больных удается удалить микроаденомы с помощью микрохирургической операции через транссфеноидальный доступ. При успешной опера­ции уровень кортизола в плазме снижается почти до нуля и сохраняется на достаточно низком уровне в течение многих месяцев вследствие задержки восстановления секреции КРГ и АКТГ гипоталамусом и оставшейся неповрежденной частью гипофиза. Однако у большинства больных функция надпочечников в конце концов нормализуется. Раньше операцией выбора у больных с гипофизарной болезнью Кушинга была двусторонняя ад­реналэктомия. К сожалению, после такой операции у 10—30% больных увеличивался рост гипофизарных аденом и усиливалась пигментация кожи (синдром Нельсона).

Относительно часто наблюдается эктопическая продукция АКТГ, которую иногда очень трудно диагностировать ( гл.303 и 325). Когда продукция АКТГ такими опухо­лями осуществляется в течение короткого времени (например, при быстро растущих опу­холях, таких как овсяноклеточный рак легкого), синдром Кушинга проявляется не слиш­ком остро. У больных отмечают гипокалиемию, мышечную слабость, похудание и гипер­пигментацию. Концентрация АКТГ часто превышает 300 пг/мл и не изменяется при введе­нии дексаметазона. Когда же АКТГ продуцируют медленно растущие опухоли, такие как карциноид тимуса, карциноид бронхов, медуллярный рак щитовидной железы и ннсулома, развиваются типичные признаки синдрома Кушинга. В этих случаях результаты опре­деления АКТГ и реакция кортизола на введение дексаметазона сходны с таковыми при аденоме гипофиза. Однако при эктопической продукции АКТГ его концентрация, как пра­вило, не изменяется после введения КРГ. Дифференциальную диагностику между гипофи­зарной и эктопической продукцией АКТГ необходимо основывать на результатах двусто­ронней катетеризации нижних каменистых синусов. Зарегистрированы также больные с синдромом Кушинга, обусловленным эктопической продукцией самого КРГ и фактора­ми, усиливающими его действие.

Недостаточность АКТГ (вторичная недостаточность надпочечников).Недостаточность АКТГ может быть изолированной или сочетаться с недостаточностью других гормонов гипофиза. Обратимая изолированная недостаточность АКТГ часто наблюдается после длительного введения глюкокортикоидов. При резкой отмене глюкокортикоидов или сни­жении их доз может развиться недостаточность надпочечников, характеризующаяся тош­нотой, рвотой, слабостью и головокружением. Могут развиться также лихорадка, гипо­тензия, гипонатриемия и гипокалиемия. Хотя кортизол необходим для экскреции свобод­ной воды, он не требуется для экскреции калия. Поэтому у больных с недостаточностью АКТГ в отличие от больных с первичной недостаточностью надпочечников гиперкалие­мии нет. Гиперпигментация также отсутствует. Все это затрудняет диагностику вторичной недостаточности надпочечников по сравнению с первичной недостаточностью этих желез. Изолированный дефицит АКТГ может развиваться и без предварительной глюкокортико­идной терапии.

Все больные, перенесшие операцию на гипофизе, до восстановления нормальной фун­кции надпочечников нуждаются в «стрессорных» дозах глюкокортикоидов. У всех боль­ных с макроаденомами гипофиза или заболеваниями гипоталамуса следует проверять со­стояние гипофизарно-надпочечниковой системы, но, если планируется операция на гипо­физе, объем исследований до ее проведения можно ограничить лишь самыми необходимыми.

Эндорфины (эндогенные опиоиды)

Эндогенные пептиды, взаимодействующие с опиоидными рецепторами, называются эндорфинами, энкефалинами или эндогенными опиоидами ( гл.69). В передней доле гипофиза молекула предшественника (ПОМК) расщепляется на АКТГ и b-липотропин. которые секретируются в плазму. Небольшая часть (около 15% ) b-липотропина расщеп­ляется с образованием b-эндорфина. В других областях головного мозга, а у животных и в промежуточной доле гипофиза, в b-эндорфинпревращается основная часть ПОМК. Мощ­ный эндогенный опиоид динорфин продуцируется нейронами тех же крупноклеточных ядер гипоталамуса, которые синтезируют вазопрессин, и запасается вместе с вазопресси­ном в задней доле гипофиза. Почти у трети больных с метастазами рака удаление гипофи­за устраняет боли независимо от влияния на рост опухоли. Механизм этого неясен, но у большинства больных, у которых он имеет место, одновременно развивается несахарный диабет.

Хотя некоторые эндорфины образуются в гипофизе и гипоталамусе, роль этих соеди­нений в регуляции функции гипофиза и гипоталамуса остается неизвестной. Эндорфины, по-видимому, ингибируют секрецию ЛГ и ФСГ; так, антагонист опиатов налоксон увели­чивает концентрацию ЛГ и ФСГ у мужчин и женщин. У больных с гиперпролактинемией и отсутствием импульсной секреции ЛГ налоксон может восстанавливать такую секрецию. У тренированных спортсменов экзогенные опиаты (например, морфин) стимулируют сек­рецию пролактина и ГР; налоксон не влияет ни на базальный, ни на стимулированный уровни пролактина или ГР. Экзогенные опиоиды ингибируют секрецию АКТГ, но эндо­генные слабо влияют на секрецию АКТГ или ТТГ.

Болезни гипоталамуса и гипофиза

Болезни, поражающие гипоталамус и гипофиз, могут проявляться симптомами как со стороны эндокринной системы, так и других систем организма.

Гипоталамус.Масса гипоталамуса человека составляет примерно 4г. Нарушения его функции проявляются только при двустороннем поражении. Опухоли этой локализации растут, как правило, медленно. Они могут достигать больших размеров, прежде чем про­явятся симптомы болезни. Наряду с признаками гипопитуитаризма и дисфункции гипота­ламуса развиваются симптомы гидроцефалии или очаговых мозговых нарушений, что подчас делает клиническую картину очень запутанной.

Гипоталамус влияет на функции как эндокринной, так и неэндокринной систем орга­низма. Гипоталамическая регуляция гипофиза обсуждалась ранее. К неэндокрннным фун­кциям, находящимся под влиянием гипоталамуса, относятся следующие.

1.Потребление калорий и пищевое поведение. Базальная область гипоталамуса не­обходима для поддержания стабильной массы тела. Вентромедиальное ядро участвует в создании чувства насыщения, латеральный гипоталамус — чувства голода. Поврежде­ние вентромедиального ядра обычно сопровождается гипоталамическим ожирением. Это ожирение связано, по-видимому, с перенастройкой установочной точки для массы тела. Пока масса не достигнет новой установочной точки, отмечается выраженная гиперфа­гия, обусловленная, возможно, быстрым опустошением желудка. После достижения этой точки больные часто начинают есть реже и меньше. Повреждения латерального гипота­ламуса могут сопровождаться афагией. К другим факторам, влияющим на пищевое по­ведение, относятся гипотиреоз и недостаточность надпочечников, при которых снижает­ся аппетит.

2.Регуляция температуры. В переднем гипоталамусе находятся чувствительные к теп­лу и холоду нейроны, которые реагируют на изменения локальной и окружающей темпе­ратуры. Задний гипоталамус генерирует сигналы, необходимые для теплоотдачи. Повы­шение температуры тела при инфекционных заболеваниях определяется гипоталамусом. Фагоцитирующие клетки, путствующие во всех частях туловища, продуцируют ин­терлейкин-1 (эндогенный пироген), который стимулирует продукцию простагландина Е₂ передним гипоталамусом. Простагландин Е₂ сдвигает установочную точку для тем­пературы тела вверх, что обусловливает сохранение тепла (например, вазоконстрикцию) и увеличение теплопродукции (например, дрожание мышц) до тех пор, пока температу­ра крови и ядра не будет соответствовать новому положению установочной точки в ги­поталамусе.

При заболеваниях гипоталамуса регуляция температуры может нарушаться. Редким следствием диффузного поражения гипоталамуса является гипотермия. Может иметь мес­то пароксизмальная гипотермия с потоотделением, гиперемией и снижением температуры тела; при острых патологических процессах, таких как кровоизлияние в III желудочек, наблюдалась стойкая гипертермия без тахикардии. Поражения заднего гипоталамуса обыч­но обусловливают пойкилотермию (изменение температуры тела больше чем на 1 "С при изменении температуры окружающей среды). Изредка возникает пароксизмальная гипер­термия с птупами потрясающего озноба, резким повышением температуры и наруше­нием вегетативных функций. Важно помнить, что лихорадка или гипотермия могут быть следствием недостаточности надпочечников и что гипотермия может быть связана и с ги­потиреозом.

3.Цикл сон — бодрствование. В переднем гипоталамусе расположен центр сна; пов­реждение этой области приводит к бессоннице. Задний гипоталамус обеспечивает про­буждение и сохранение состояния бодрствования; разрушение заднего гипоталамуса вслед­ствие ишемии, энцефалита или травмы может сопровождаться повышенной сонливостью с сохранением возможности пробуждения. Более обширные повреждения, захватываю­щие ретикулярную формацию ростральной части среднего мозга, вызывают кому ( гл.21).

4.Память и поведение. Повреждения вентромедиального гипоталамуса и премаммилярной области приводят к потере кратковременной памяти, часто в сочетании с корсаковским синдромом. Долговременная память обычно не страдает. Повреждения гипота­ламуса могут сопровождаться также типичной картиной деменции. При вентромедиаль­ных повреждениях возникают птупы ярости, тогда как при разрушении латерального гипоталамуса — состояние апатии.

5.Жажда. Гипоталамус является центром продукции АВП и регуляции жажды пос­редством изменения осмоляльности плазмы. При повреждении гипоталамуса могут иметь место нарушения чувства жажды; изредка возникает первичная полидипсия без несахар­ного диабета.

6.Функция автономной нервной системы. Передний гипоталамус стимулирует пара­симпатические пути, задний — симпатические. В редких случаях возникает диэнцефаль­ная эпилепсия, проявляющаяся птупами гиперактивности автономной нервной систе­мы.

Диэнцефальный (гипоталамический) синдром у детей, характеризующийся истощени­ем, гиперкинезом и неадекватными психическими реакциями, часто с оптимистической окраской, обычно является следствием инвазивных опухолей переднего и базального ги­поталамуса. Большинство таких детей погибают до 2-летнего возраста, но у выживших клиническая картина меняется, и в ней преобладают повышение аппетита с ожирением, раздражительность или птупы ярости.

Как правило, медленно растущие опухоли чаще обусловливают деменцию, наруше­ния потребления пищи (ожирение или истощение) и дисфункцию эндокринной системы. Острые деструктивные процессы чаще сопровождаются комой или нарушениями автоном­ной нервной системы.

К болезням переднего гипоталамуса относят краниофарингиомы, глиомы зрительных нервов, менингиомы гребня основной кости, гранулематозные заболевания (в том числе саркоидоз), герминомы и аневризмы внутренних сонных артерий. В гипоталамус могут прорастать также супраселлярные аденомы гипофиза и менингиомы бугорка турецкого седла. Повреждения заднего гипоталамуса обусловливаются глиомами, гамартомами, эпен­димомами, герминомами и тератомами.

Преждевременное половое созревание, особенно у мальчиков, часто связано с «пинеа­ломами», что породило представление о значении эпифиза.в регуляции секреции гонадо­тропинов. Однако эти «пинеаломы» на самом деле являются герминомами, и преждевре­менное половое созревание обусловливается, по-видимому, эктопической секрецией ХГЧ этими опухолями, а не влиянием на гипофизарные гонадотропины.

Краниофарингиомы.Краниофарингиомы развиваются из остатков кармана Ратке. Большинство таких опухолей располагается супраселлярно, но примерно 15%— в пределах турецкого седла. Они целиком или частично состоят из кист, нередко содержат кальций и выстланы слоистым чешуйчатым эпителием. Хотя считается, что краниофарин­гиомы — это болезнь детского возраста,45% больных к моменту установления диагноза оказываются старше 20 лет, а 20% — старше 40 лет.

Примерно у 80%) детей симптомы повышения внутричерепного давления с головными болями, рвотой и отеком сосков зрительных нервов обусловлены гидроцефалией. Потеря зрения и сужение полей зрения встречаются в 60% случаев. Иногда дети отличаются низкорослостью (7—40%), но чаще у них наблюдают отставание к;остного возраста. Примерно в 20% случаев отмечают запаздывание полового развития, а в ряде случаев — несахарный диабет.

Примерно 80% взрослых больных жалуются на ухудшение зрения, и еще у 10% зри­тельные нарушения выявляют при тщательном обследовании. Отек зрительного нерва об­наруживают примерно у 15% взрослых больных. Около 40% страдают головными болями, 25%—расстройствами психики или изменениями личности,25%—гипогонадизмом. Ги­перпролактинемия отмечается у 30—50% больных, но уровень пролактина редко превы­шает 100—150 нг/мг::. Могут иметь место также несахарный диабет (15%), увеличение мас­сы тела (15%) и пангипопитуитаризм (7%). В редких случаях содержимое кисты изливается в спинномозговую жидкость, давая картину асептического менингита.

У большинства больных и некоторых взрослых с краниофарингиомой при рентгено­скопии черепа обнаруживают супраселлярную кальцификацию ( 321-14) в виде хлопьев, гранул или криволинейных отложений. Однако при КТ-сканировании кальци­фикацию выявляют и у большинства взрослых больных. Гипоталамические герминомы также могут подвергаться кальцификации. К рентгенологическим признакам, помимо каль­цификации, относятся увеличение турецкого седла и последствия повышения внутриче­репного давления, которые имеются у 90% детей и 60% взрослых больных.

Относительно лечения больных с краниофарингиомами мнения расходятся. Многие рекомендуют полное удаление опухоли, тогда как другие предлагают биопсию и частич­ную их резекцию с последующим обычным облучением. У больных с опухолями диамет­ром менее 3ммпрогноз более благоприятный.

Опухоли из зародышевых клеток.Герминомы возникают кзади или кпе­реди от IIIжелудочка (супра- и интраселлярно) в обоих местах ( также гл.297). Герми­номы (называемые также атипичными тератомами) ранее путали с паренхиматозными опухолями эпифиза (пинеаломами): при их расположении кпереди от III желудочка они назывались «эктопическими пинеаломами». Герминомы часто инфильтрируют гипоталамус и иногда метастазируют в СМЖ или отдаленные области.

Большинство больных страдают несахарным диабетом в сочетании с недостаточностью передней доли гипофиза той или иной степени. У мальчиков может наблюдаться прежде­временное половое развитие, вероятно, вследствие продукции этими опухолями ХГЧ. Часто встречаются диплопия, головная боль, рвота, летаргия, похудание и гидроцефалия. Опу­холи обычно начинают расти в детском возрасте, но могут диагностироваться впервые после достижения больным половой зрелости. Так как герминомы обладают высокой радиочувствительностью, раннее их выявление приобретает особую важность. При расположенин опухоли кпереди от III желудочка часто удается произвести биопсию транссфеноидальным путем. Получить биоптат опухолей, располагающихся в области эпифиза, труд­нее, что побуждает некоторых авторов рекомендовать эмпирическую лучевую терапию или химиотерапию, тогда как другие предпочитают хирургическую биопсию и резекцию с последующим облучением или химиотерапией. Герминомы иесеминомного типа могут продуцировать ХГЧ и/или a-фетопротеин, тогда как чистые семиномы редко продуциру­ют опухолевые маркеры ( гл.297).

Аденомы гипофиза.На долю аденом гипофиза приходится примерно 10—15% всех внутричерепных новообразований. Они могут нарушать соотношение гормонов передней доли гипофиза, прорастать в окружающие ткани или вызывать синдромы избытка гормо­нов. Иногда они диагностируются случайно при рентгенологическом исследовании че­репа.

Патологические изменения.На протяжении многих лет классификация опухолей ги­пофиза основывалась на результатах их окрашивания гематоксилином и эозином. Разли­чают базофильные, ацидофильные и хромофобные опухоли. Кортикотропные аденомы, как правило, базофильны; плотно гранулированные опухоли, секретирующие пролактин, ацидофильны; большинство пролактином, малогранулированные ГР-секретирующие, ТТГ-секретирующие и гонадотропинсекретирующие опухоли, а также несекретирующие опу­холи относят к хромофобным. Поскольку эта классификация мало что говорит о характе­ре продуцируемых гормонов, от неё отказались. Однако еще до сих пор за многими нефун­кционирующими опухолями гипофиза сохраняется название «хромофобные». Классифи­кация. основанная на иммуногистохимическом окрашивании, позволяет идентифициро­вать и локализовать отдельные гормоны. Кроме того, опухоли гипофиза можно классифи­цировать в соответствии с характером секретируемых гормонов по результатам определе­ния последних в сыворотке крови.

С другой стороны, классификация опухолей гипофиза может основываться на их раз­мерах и инвазивных свойствах. Опухоли I стадии — это микроаденомы (менее 10ммв диаметре): появление их может сопровождаться гиперсекрецией гормонов, но не вызывать гипопитуитаризма и не создавать структурных проблем. Опухоли II стадии это макро­аденомы (более 10мм) с супраселлярным распространением или без него. Опухоли III ста­дии — тоже макроаденомы, локально инвазирующие дно турецкого седла и способные вызывать его увеличение, распространяясь супраселлярно. Опухоли IV стадии — инвазив­ные макроаденомы, вызывающие диффузное разрушение турецкого седла независимо от супрасселярного распространения. Недостаток этой системы классификации заключается в том, что не все гипофизарные опухоли точно соответствуют одной из стадий. Трудно, например, разграничить истончение дна турецкого седла (стадия II) и его эрозию (стадия III).

Эндокринные проявления.Избыточную продукцию гормонов передней доли гипофиза предполагают, исходя из клинических признаков, а затем уже подтвержда­ют лабораторными исследованиями (табл.321-5). Наиболее часто встречающимися секре­торными опухолями гипофиза являются пролактиномы. Они вызывают галакторею и ги­погонадизм, включая аменорею, бесплодие и импотенцию. Следующее по частоте распрос­траненности место занимают ГР-секретирующие опухоли, вызывающие акромегалию и гигантизм. Далее следуют кортикотропные аденомы (АКТГ-секретнрующие), обусловли­вающие избыток кортизола (болезнь Кушинга). Реже всего встречаются аденомы гипофи­за, секретирующие гликопротеидные гормоны (ТТГ, ЛГ или ФСГ). ТТГ-секретирующие аденомы лишь в редких случаях служат причиной гипертиреоза. Парадоксально, что у большинства больных с гонадотропинсекретирующими опухолями отмечают гипогона­дизм.

Примерно у 15%iбольных с опухолями, направляемых на операцию, аденомы секрети­руют не один. а несколько гипофизарных гормонов. Чаще всего встречается комбинация ГР и пролактина, нередко комбинируется также гиперсекреция ГР и ТТГ, ГР. пролактина и ТТГ, АКТГ и пролактина. В большинстве таких опухолей содержатся клетки одного типа. секретирующие сразу два гормона (одиоморфные опухоли), но в некоторых опухолях при­сутствуют клетки двух или нескольких типов, при этом клетки каждого типа продуцируют по одному гормону (полиморфные опухоли).

Пролактиномы у женщин и кортикотропные аденомы у женщин и мужчин обычно диагностируют еще на стадии микроаденом. Напротив, у большинства больных акроме­галией и у большинства мужчин с пролактиномами к моменту постановки диагноза име­ются уже макроаденомы. Опухоли, секретирующие гликопротеидные гормоны, к моменту установления диагноза обычно тоже достаточно велики.

Примерно у 25% больных, перенесших операцию, аденомы оказываются функциональ­но неактивными, хотя часть из них дает иммунологическую реакцию на гипофизарные гормоны. В некоторых случаях, особенно при гонадотропинсекретирующих опухолях, гормональная активность остается нераспознанной. Часть «нефункционирующих» опу­холей гипофиза, равно как и некоторые функционирующие, секретируют неполные моле­кулы гликопротеидных гормонов, чаще всего альфа-субъединицу. Избыток альфа-субъединиц нередко обнаруживают у больных с ТТГ-сскретирующими аденомами, а у боль­ных с гонадотропинсекретирующими опухолями может иметь место гиперсекреция бета-субъединицы ФСГ.

Нуль-клеточные опухоли (в которых при иммуноокрашивании специфические гормо­ны не выявляются), как правило, к моменту установления диагноза имеют большие разме­ры, поскольку отсутствие гиперсекреции гормонов исключает ранние диагностические признаки. У пожилых люден часто обнаруживают онкоцитомы — несекретирующие аде­номы гипофиза с большим количеством митохондрий.

Аденомы гипофиза иногда являются частью синдрома множественных эндокринных неоплазий (МЭН I) ( гл.334). Это доминантно наследуемое заболевание служит причи­ной аденом гипофиза, секреторных опухолей эндокринной части поджелудочной железы и гиперпаратиреоза, обусловленного генерализованной гиперплазией околощитовидных желез. При этом чаще встречаются аденомы гинофиза, секретирующие ГР и пролактин, по нередки и нефункционирующне опухоли. Наиболее часто при синдроме МЭН I обнаружи­ваются инсулиномы и гастрнномы. Панкреатические ГРГ-секретирующие опухоли, вызы­вающие акромегалию и гиперплазию клеток гипофиза, могут иметь поверхностное сход­ство с синдромом МЭН I.

Эффекты, связанные с массой опухолей гипофиза. Нарушение полей зрения. Перекрест зрительных нервов располагается спереди и сверху гипофиза и у 80% здоровых людей накрываст гипофизарную ямку; примерно у 10% перекрест на

Таблица 321-5.Методы оценки секреции гормонов гипофиза

С помощью тестов 1 и 2 устанавливают диагноз синдрома Кушинга. С помощью тестов 3, 4 и 5 устанавливают гипофизарное происхождение болезни Кушинга. Иногда может потребоваться двусторонняя катетеризация нижних каменистых синусов.

²Путем лишения воды или введения солевого раствора.

ходится спереди бугорка турецкого седла (переднее положение) и у оставшихся 10% пере­крывает спинку турецкого седла сзади (заднее положение). Расстояние между перекрестом сверху и диафрагмой турецкого седла снизу варьирует и иногда может достигать 1см.

Что касается дефектов полей зрения, то чаще всего у больных с аденомами гипофиза появляется битемпоральная гемианопсия, а у 8% подобных больных наблюдаются полная потеря зрения в одном глазу и темпоральный дефект в другом. Иногда вместо гемианоп­сии развиваются битемпоральные скотомы. Это особенно часто наблюдается при быстро растущих опухолях у больных с передним положением перекреста зрительных нервов ( гл.13). Поэтому тщательное исследование полей зрения должно включать не только латеральные поля. Среди больных с дефектами нолей зрения примерно у 9% поражен один глаз; и чаще всего это верхнетемпоральный дефект. Иногда на одном глазу зрение нару­шается но типу центральной скотомы, что имитирует внегипофизарную патологию. Ког­да аденомы гипофиза сопровождаются нарушением полей зрения, почти всегда увеличено турецкое седло.

Параличи глазодвигательных нервов.Аденомы гипофиза могут рас­пространяться в латеральных направлениях, прорастать кавернозные синусы и вызывать паралич глазодвигательных нервов. В таких случаях нарушений полей зрения обычно не бывает. Вовлечение в процесс III черепного нерва встречается чаще всего и может имити­ровать диабетическую нейропатию этого нерва, при которой реактивность зрачка, как правило, сохранена. Кроме того. при латеральном распространении аденом в процесс мо­гут вовлекаться IV и V черепные нервы; появляются боли и онемение областей, иннервиру­емых V нервом; отмечаются симптомы сдавления или полного пережатия сонной артерии.

Так же, как и большинство больных акромегалией, больные с крупными опухолями часто жалуются на головные боли, которые носят тупой и постоянный характер и могут усиливаться при кашле. Полагают, что они обусловлены растяжением диафрагмы турец­кого седла и иррадиируют в различные области, включая темя, а также ретробульбарную, лобно-затылочную, лобно-теменную или затылочно-шейную области.

Очень крупные опухоли гипофиза могут инвазировать гипоталамус и вызывать ги­перфагию, нарушение терморегуляции, потерю сознания и прекращение поступления гор­мональных сигналов в гипоталамус. При гипофизарных аденомах обструктивная гидро­цефалия, связанная с патологией III желудочка, встречается реже, чем при краниофарингеомах. Прорастание опухоли в височную долю может вызывать сложные частичные су­дорожные припадки; прорастание в заднюю ямку —сопровождаться нарушением стволо­вых функций, а прорастание в лобные доли — вызывать изменения психического состоя­ния и признаки потери лобных функций.

Апоплексия гипофиза.Острый геморрагический инфаркт гипофизарной аденомы служит причиной быстрого развития синдрома, включающего острую головную боль, тошноту, рвоту и помрачение сознания. Отмечаются также офтальмоплегия, нару­шения зрения и реакций зрачка и менингеальные явления. Большинство этих симптомов обусловлено прямым давлением кровоизлияния в опухоль, а менингеальные явления свя­заны с попаданием крови в СМЖ. Синдром либо развивается за 24—48 ч, либо приводит к внезапной смерти.

Апоплексия гипофиза чаще всего возникает у больных с известными соматотропными или кортикотропными аденомами, но может быть и первым клиническим проявлением опухоли гипофиза. К геморрагическому инфаркту предрасполагают антикоагуляционная и лучевая терапия. В редких случаях апоплексия гипофиза вызывает «аутогипофизэктомию» с исчезновением клинических симптомов акромегалии, болезни Кушинга или ги­перпролактинемии (своего рода «излечение»). Частым следствием является гипопитуита­ризм; хотя в острой фазе синдрома при однократном определении уровня гормонов ре­зультаты могут быть нормальными, концентрация кортизола и половых стероидов снижа­ется в ближайшие дни, а за несколько недель снижается и уровень тироксина. В редких случаях развивается несахарный диабет.

Апоплексию гипофиза следует отличать от разрыва аневризмы; нередко в такой ситуации требуется ангиография. Больные с острой апоплексией гипофиза требуют наблюдения нейрохирурга. Иногда может возникнуть необходимость в неотложной декомпрессии гипофиза, которую производят, как правило, транссфеноидальным путем.

Лечеиие больных с аденомами гипофиза.Лечение больных с аденома­ми гипофиза должно быть направлено на необратимую ликвидацию гиперсекреции гор­монов, не вызвав при этом гипопитуитаризма, и привести к уменьшению или полному исчезновению опухолевой массы, не создав дополнительной патологии и не увеличив смер­тность. Лечение по поводу микроаденом может соответствовать всем этим требованиям, тогда как в случае макроаденом лечение бывает менее удовлетворительным. При рассмот­рении плана лечения крайне важно сопоставить опасность, связанную с собственно опу­холью, с опасностью осложнений, к которым может привести лечение. Независимо от раз­меров опухоли лечение не должно приносить больше вреда, чем само заболевание. Потен­циально смертельные болезни, такие как болезнь Кушинга или акромегалия, могут требо­вать более агрессивных методов лечения, чем, например, пролактиномы.

Медикаментозная терапия.В настоящее время препаратом выбора при лечении больных с микропролактипомами (если лечение вообще требуется) является аго­нист дофамина бромкриптин. Это соединение снижает гиперпролактинемию практически у всех больных с микропролактиномами. Однако прекращение его приема сопровождает­ся обычно восстановлением исходного уровня пролактина. Неясно, влияет ли лечение бромкриптином на успех последующей хирургической операции.

Побочные эффекты бромкриптина — тошноту, раздражение желудка и постуральную гипотензию — можно свести к минимуму, если прием начать с низких доз препарата (1,25 мг) вместе с пищей; при этом больной должен находиться в постели. Другие побоч­ные эффекты включают головную боль, утомляемость, спазмы в животе, отек слизистой оболочки носа и запор. Дозы бромкриптина постепенно увеличивают до всего 2,5 мг дваж­ды в день.

Бромкриптин эффективен также при более крупных пролактинсекретирующих макро­аденомах. В таких случаях он снижает уровень пролактина почти у 90% больных, но не до нормального уровня. Примерно у 50% больных размеры опухоли сокращаются наполови­ну и более, а дефекты зрения могут исчезать полностью. Уменьшение размеров опухоли иногда сопровождается исчезновением симптомов гипопитуитаризма. В редких случаях уменьшение размеров гигантских аденом под действием бромкриптина вызывает внутри­черепное кровоизлияние с разрушительными последствиями. К сожалению, после отмены бромкриптина рост макроаденом обычно возобновляется. При планировании беременности или в тех случаях, когда бромкриптин не устраняет эффектов, связанных с массой опухоли, часто возникает необходимость в других методах лечения (хирургическая операция или облучение).

Бромкриптин можно использовать в качестве полезного дополнительного средства для лечения больных с акромегалией, особенно при наличии сопутствующей гиперпролакти­немии. Концентрация ГР редко возвращается к норме, но симптомы болезни становятся менее выраженными, а размер опухоли уменьшается. О применении бромкриптина при акромегалии следует подумать, когда уровень ГР у больного, перенесшего хирургическую операцию, остается повышенным, а также в том случае, если больной ожидает результатов лучевой терапии. Бромкриптин неэффективен по отношению к нефункционирующим хро­мофобным аденомам: размер опухоли не уменьшается даже при использовании высоких доз препарата.

При лечении больных с крупными пролактиномами, нечувствительными к действию агонистов дофамина, можно применять тамоксифен. Имеются сообщения о ремиссии кортикотропных аденом у отдельных больных, получавших антагонист серотонина ципро­гептадин.

Хирургическое лечение.Транссфеноидальное хирургическое удаление мик­роаденом гипофиза — безопасный метод лечения, нормализующий секрецию гормонов. Это наблюдается уже в течение первых суток у 75% пациентов с болезнью Кушинга, обус­ловленной гипофизарной микроаденомой, акромегалией при концентрации ГР менее 40 нг/мл и микропролактиномами при концентрации пролактина в сыворотке менее 200 нг/мл. По данным разных клиник, начальная эффeктивнocть такой операции колеблется от 50 до 95%. К сожалению, после первоначального снижения уровня пролактина в после­дующие 3—5 лет гиперпролактинемия восстанавливается примерно у 17%), а через 5—10 лет — почти у 50% больных. Частота рецидивов после операции по поводу акромегалии и болезни Кушинга определена менее четко.

Смертность при транссфеноидальных операциях по поводу микроаденом гипофиза составляет 0,27%, а осложнения возникают примерно в 1,7% случаев (по результатам 2600 операций). Большинство осложнений характеризуется истечением спинномозговой жид­кости через нос, параличом глазодвигательных нервов и потерей зрения.

При крупных секретирующих опухолях операции на гипофизе менее эффективны. У больных с уровнем пролактина в сыворотке выше 200 нг/мл или уровнем ГР выше 40 нг/мл концентрация гормонов после операции нормализуется лишь в 30% случаев. Операция эффективна примерно у 60% пациентов с болезнью Кушинга, обусловленной кортикотропной макроаденомой. Частота рецидивов при таких макроаденомах после хирургичес­кой ремиссии неизвестна: в случае пролактинсекретирующих опухолей частота рецидивов гиперпролактинемии составляет 10—80%.

Эффекты массы крупных опухолей также с трудом устраняются с помощью только оперативного лечения, В тех случаях, когда операция была единственным методом, сим­птомы болезни в течение 10-летнего периода возобновились у 85% больных. При сочета­нии операции с лучевой терапией частота рецидивов за 10 лет составила 15%.

Смертность при операциях по поводу макроаденом составляет около 0,86%, а ослож­нения встречаются примерно в 6,3% случаев. Из них почти в 5% случаев наблюдается транзиторный, а в 1% — постоянный несахарный диабет. К тяжелым осложнениям операции по поводу макроаденомы относятся также ринорея спинномозговой жидкости (3,3%), не­обратимая потеря зрения (1,5%), стойкий паралич глазодвигательных нервов (0,6%) и ме­нингит (0,5%).

Лучевая терапия. После проведения традиционной лучевой терапии рост опу­холи прекращается у 70—100%) больных, тогда как быстро нормализовать функцию гипо­физа удается у гораздо меньшего их числа. Лечение проводится с применением ротацион­ных методик и заключается в подведении к гипофизу 4500 сГр (4500 рад) за 4,5—5 нед. У 50% больных с акромегалией через 5 лет и у 70%) через 10 лет уровни ГР становятся ниже 5 нг/мл. Обычное облучение в качестве монотерапии редко позволяет достичь успеха в лече­нии взрослых больных с кортикотропными аденомами. Отдаленные результаты облуче­ния больных с пролактиномами в настоящее время изучаются. Осложнения традиционной лучевой терапии характеризуются гипопитуитаризмом, который развивается почти у 50%) больных.

Облучение тяжелыми нуклидами — протонным пучком или альфа-частицами — эф­фективный метод лечения больных с секретирующими аденомами, но эффект этот насту­пает достаточно медленно. Опухоли с супраселлярным распространением или инвазией окружающих тканей подобным образом обычно не облучают. При облучении протоно­вым пучком на гарвардском циклотроне можно давать до 14 000 сГр (14 000 рад) без ка повредить окружающие структуры. Через 2 года у 28% больных с акромегалией уровень ГР был ниже 5 нг/мл, через 5 лет — у 56%, а через 10 лет — у 75%. Облучение протоновым пучком при болезни Кушинга через 2 года привело к устранению гиперкортизолемии у 55%, а через 5 лет — у 80%о больных. Воздействие на организм протоновым пучком эффективно снижает уровень АКТГ и останавливает рост большинства кортикотропных аденом у больных с синдромом Нельсона, за исключением тех случаев, когда опухоли к началу лечения уже прорастают окружающие ткани. Отдаленных результатов лечения пролакти­ном с помощью протонного пучка пока нет.

Осложнения терапии тяжелыми частицами, включая гипопитуитаризм, встречаются не менее чем у 10%о больных; точных данных о развитии отдаленных осложнений нет. При­мерно у 1,5%о больных отмечались обратимые дефекты полей зрения и глазодвигательные нарушения. Основной недостаток этого вида лечения заключается в значительной отсроченности нормализации секреции гормонов.

Для лечения микропролактином мы, как правило, применяем бромкриптин. Однако тем больным с микропролактиномами, которые нуждаются в лечении, но не переносят аго­нистов дофамина, мы рекомендуем оперативное вмешательство. При этом относительно доброкачественном заболевании операция обычно не приводит к гипопитуитаризму. У больных с акромегалией или болезнью Кушинга средством выбора мы считаем опера­цию, поскольку в большинстве случаев необходимо добиться достаточно быстрого пре­кращения гиперсекреции гормонов. Так как болезнь Кушинга и акромегалия потенциаль­но смертельны, может потребоваться более обширная операция, приводящая к гипопитуи­таризму.

Многие больные с макропролактнномами принимают только бромкриптин; эта схема лечения заслуживает внимания, и ее необходимо попытаться использовать. Транссфенои­дальную операцию и/или лучевую терапию при крупных пролактиномах мы рекомендуем в случаях планирования беременности, наличия постоянных структурных нарушений или сохранения симптомов гиперпролактинемии, несмотря на прием агонистов дофамина, а также при непереносимости дофаминергических средств. Больным с нефункционирующи­ми аденомами гипофиза при наличии структурных изменений требуется транссфеноидаль­ная операция, как правило, с последующей традиционной лучевой терапией. Альтерна­тивным методом лечения больных акромегалией или болезнью Кушинга, у которых име­ются противопоказания к операции или которые отказываются от ее проведения, является облучение тяжелыми частицами. Воздействие на организм тяжелыми частицами или тра­диционное облучение эффективны в том случае, если после транссфеноидальной операции сохраняется повышенный уровень ГР. Облучение тяжелыми частицами эффективно также при сохранении болезни Кушинга. Облучение протоновым пучком успешно применяется при лечении большинства больных с синдромом Нельсона и может иметь преимущества перед традиционным облучением при лечении больных с макронролактиномамн и несек­ретирующими макроаденомами. Иногда, особенно при гигантских аденомах, требуется трансфронтальная операция.

Гипопитуитаризм.Гипопитуитаризмом называют недостаточность одного или более гипофизарных гормонов. Известно много причин гипопитуитаризма (табл.321-6).

Недостаточность гипофизарных гормонов может быть врожденной и приобретенной. Часто встречается изолированная недостаточность ГР или гонадотропинов. Нередко имеет мес­то и временная недостаточность АКТГ как результат длительной глюкокортикоидной те­рапии, но постоянная изолированная недостаточность АКТГ или ТТГ встречается редко. Недостаточность любого гормона передней доли гипофиза может обусловливаться пато­логией как гипофиза, так н гипоталамуса. При наличии несахарного диабета первичный дефект почти всегда локализуется в гипоталамусе или в верхних отделах ножки гипофиза; часто при этом наблюдаются также легкая гиперпролактинемия и гипофункция передней доли гипофиза.

Проявления гипопитуитаризма зависят оттого, недостаточность каких гормонов име­ется в конкретном случае. Малорослость. обусловленная дефицитом ГР,— достаточно широко распространенный симптом у детей. Недостаточность ГР у взрослых лиц проявля­ется менее заметно — тонкими морщинками вокруг глаз н рта, а у больных сахарным диа­бетом — повышенной чувствительностью к инсулину. Недостаточность гонадотропинов характеризуется аменореей н бесплодием у женщин, признаками снижения уровня тесто­стерона, снижением либидо, уменьшением роста волос на подбородке п геле и сохранени­ем детской линии оволосения головы — у мужчин. Недостаточность ТТГ сопровождается гипотиреозом с утомляемостью, непереносимостью холода н одутловатостью кожи в от­сутствие зоба. Недостаточность АКТГ приводит к дефициту кортизола, проявляющемуся слабостью, потерей аппетита, снижением массы тела; уменьшению пигментированности кожи и грудных сосков; нарушению реакции на стресс (что характеризуется лихорадкой, гипотензией и гипонатриемией) и повышению смертности. В отличие от первичной недо­статочности коры надпочечников (аддисонова болезнь) недостаточность АКТГ не сопро­вождается гиперпигментацией, гиперкалиемией или нарушением водно-солевого обмена. У больных с сочетанной недостаточностью АКТГ и гонадотропинов выпадают волосы под мышками и на лобке. У детей с комбинированной недостаточностью ГР н кортизола часто развивается гипогликемия. Дефицит АВП вызывает несахарный диабет с полиурией и усиленной жаждой. В тех случаях, когда аденомы гипофиза обусловливают дисфункцию его передней доли, в первую очередь нарушается секреция ГГ, а затем гонадотропинов. ТТГ н АКТГ.

Причины. Патология передней доли гипофиза связана обычно с аденоматозным ростом (с инфарктом или без него), операцией на гипофизе, его облучением тяжелыми час­тицами или инфарктом в послеродовом периоде (синдром Шихена). Послеродовой инфаркт гипофиза возникает в связи с тем, что увеличенная во время беременности железа особенно предрасположена к ишемии; послеродовое кровотечение с системной гипотензией в таких условиях может служить причиной ишемического инфаркта гипофиза. Первым и наибо­лее частым клиническим признаком является неспособность к лактации, тогда как другие симптомы гипопитуитаризма могут оставаться скрытыми в течение месяцев и лет. Это со­стояние иногда диагностируют спустя годы после инфаркта гипофиза. Хотя клинические

Таблица 321-6.Причины гипопитуитаризма

Изолированная недостаточность гормонов (врожденная или приобретенная) Опухоли (крупные аденомы гипофиза; апоплексия гипофиза; опухоли гипоталамуса, например краниофарингиомы, герминомы, хордомы, менингиомы, глиомы и др.) Воспалительные процессы [гранулемные заболевания, например саркоидоз, туберкулез, сифилис, гранулематозный гипофизит: гистиоцитоз X; лимфоцитарный гипофизит

(аутоиммунный)] Сосудистые заболевания (послеродовой некроз Шихена;? околородовой диабетический некроз; аневризма сонной артерии) Деструктивно-травматические процессы [хирургическая операция; отрыв ножки гипофиза; облучение (традиционное — гипоталамус; тяжелыми частичами — гипофиз)] Пороки развития (аплазия гипофиза; энцефалоцеле основания мозга) Инфильтративные процессы (гемохроматоз; амилоидоз) «Идиопатические» случаи (? аутоиммунные процессы)

321-8. Тест толерантности к инсулину.

После внутривенного введения обычного инсулина (0,1 ЕД/кг массы тела) ожидается падение уровня са­хара в крови и повышение концентрации ГР и корти­зола в плазме. Этот тест позволяет оцепить резервы как ГР, так и АКТГ у больных с заболеваниями гипо­физа. (По К. J. Catt. Lancet,1970, 1:933.)

проявления несахарного диабета в таких слу­чаях редки, часто наблюдается снижение реак­ции АВП на соответствующие стимулы. Боль­ные сахарным диабетом также предрасположе­ны к развитию гипопитуитаризма на поздних стадиях беременности.

Другой причиной гипопитуитаризма явля­ется лимфоцитарный гипофизит — синдром, развивающийся обычно во время беременнос­ти или в послеродовом периоде. При этом син­дроме КТ-сканирование часто позволяет обна­ружить в гипофизе некую массу, которая при биопсии оказывается лимфоидным инфильтра­том. Считают, что лимфоцитарный гипофизит представляет собой аутоиммунное разрушение гипофиза, которому часто сопутствуют другие аутоиммунные заболевания, такие как тиреои­дит Хашимото (аутоиммунный) и атрофия сли­зистой оболочки желудка ( гл.334). У неко­торых из таких больных в крови обнаружива­ются антитела к пролактотрофам. Хотя выяв­лено всего меньше 20 случаев лимфоцитарного гипофизнта, антитела к пролактину путству­ют в сыворотке примерно 7% больных с други­ми аутоиммунными заболеваниями. Неясно, как часто аутоиммунный гипофизит служит причиной «идиопатического» гипопитуитаризма у взрослых лиц.

Повреждение гипоталамуса или ножки гипофиза может быть обусловлено многими причинами ( табл.321-6). Некоторые процессы в этой области, такие как саркоидоз, метастазы рака, герминомы, гистиоцитоз и краниофарингиомы, обычно вызывают не толь­ко гипофункцию передней доли гипофиза, но и несахарный диабет. Недостаточность ги­пофиза после обычного облучения мозга или гипофиза относят в основном на счет пов­реждения гипоталамуса.

Диагностика ( табл.321-5). При диагностике недостаточности ГР наиболее надежным стимулятором его секреции является инсулиновая гипогликемия, при которой уровень сахара в крови падает ниже 40 мг/дл (400 мг/л) (321-8). Если после эпизода гипогликемии, введения леводопы или аргинина концентрация ГР превышает 10 нг/мл. можно исключить наличие дефицита ГР. Определение базальных концентраций ГР или ИФР-1/СМ-С в сыворотке крови менее надежно, поскольку у здорового человека уровень ГР на протяжении большей части суток ниже предела чувствительности метода, а содержа­ние ИФР-1/СМ-С у больных с недостаточностью ГР перекрывается нормальными величи­нами.

Недостаточность кортизола потенциально опасна для жизни. Базальный уровень кор­тизола может сохраняться, несмотря на выраженную патологию гипофиза; поэтому необ­ходимо оценивать способность гипофиза увеличивать секрецию АКТГ в ответ на стресс. Для определения адекватности резервов АКТГ можно использовать тест толерантности к инсулину (инсулиновая проба) или метопироновый тест.

В амбулаторных условиях тест толерантности к инсулину без какой-либо опасности можно проводить лицам молодого или среднего возраста, не страдающим заболеваниями сердца и без предрасположенности к судорожным припадкам ( 321-8 и табл.321-5). Определяют реакцию как ГР. так и кортизола. При подозрении на гипопитуитаризм сле­дует вводить меньшие дозы обычного инсулина (0,05—0,1 ЕД/кг массы тела). После вос­произведения гипогликемии достаточной степени максимум концентрации кортизола в плазме должен превышать 19 мкг/дл (190 мкг/л), хотя предлагаются и другие критерии. Поскольку у больных с пониженной базальной скоростью секреции кортизола метопироновый тест может вызвать острую недостаточность надпочечников, его следует проводи ть в условиях клиники, когда базальная концентрация кортизола в сыворотке в 8 ч утра ниже 9 мкг/дл (90 мкг/л). Кроме того, введению метопирона у большинства больных должен предшествовать быстрый стимуляционный тест с АКТГ, позволяющий удостовериться в способности надпочечников реагировать на АКТГ. У больных с базальным уровнем кор­тизола в плазме в 8 ч утра 4—5 мкг/дл (40—50 мкг/л) метопироновый тест проводить нельзя. Нормальная реакция на введение метопирона ( табл.321-5) характеризуется возрас­танием уровня 11-гидроксикортизола в плазме выше 10 мкг/дл, а содержания 17-гидроксистероидов в моче — не менее чем в 2 раза по отношению к базальному, обычно до вели­чин, превышающих 22 мг за сутки. Уровень кортизола в плазме должен одновременно падать ниже 4 мкг/дл (40 мкг/л), чтобы быть уверенным в достаточности стимула для сек­реции АКТГ. Хотя реакции АКТГ на инсулиновую гипогликемию и метопирон недоста­точно стандартизованы, нормальной считают пиковую концентрацию АКТГ выше 200 пг/мл.

Быстрый стимуляционный тест с АКТГ может быть более безопасным и удобным для проверки сохранности функции гипофизарно-надпочечниковой системы, нежели инсули­нотолерантный или метопироновый тесты. Поскольку реакция надпочечников на экзоген­ный АКТГ зависит от предшествующего действия эндогенного АКТГ, у больных с резким дефицитом АКТГ в действительности снижается реакция надпочечников и на экзогенный АКТГ. Однако быстрый стимуляционный тест с АКТГ у некоторых больных с нарушен­ной инсулиновой пробой может оставаться нормальным и поэтому не выявлять всех тех, кто подвержен ку развития недостаточности надпочечников при стрессе. Таким образом, если тесты на секреторные резервы АКТГ выявляют нарушение в гипофизарно-над­почечниковой системе, то нормальная реакция на быстрый стимуляционный тес г с АКТГ [уровень кортизола выше 19 мкг/дл (190 мкг/л)] не всегда позволяет исключить такое нару­шение.

Гонадотропную функцию гипофиза оценить легче. У женщин с регулярными менстру­ациями секреция гонадотропинов заведомо нормальна, и определять эти гормоны излиш­не. Точно так же у мужчин с нормальным уровнем тестостерона в сыворотке крови и нор­мальным сперматогенезом не требуется определять содержание гонадотропинов. У жен­щин в постклимактерическом периоде уровень гонадотропинов повышен (эндогенный сти­муляционный тест): «нормальный» их уровень в таких условиях свидетельствует о недо­статочности гонадотропинов. Дефицит эстрогенов у женщин и тестостерона у мужчин без повышения содержания гонадотропинов и означает их недостаточность.

Для диагностики центрального гипотиреоза прежде всего следует определить уровень Т4 и свободного Т4 в сыворотке крови (или поглощение Т3 смолой и индекс свободного Т3). Если эти показатели соответствуют средним нормальным, то и ТТГ-функция нормальна. Если же содержание Т4 и свободного Т4 снижено, а уровень ТТГ в сыворотке не повышен, то имеет место центральный гипотиреоз. Диагноз легкого центрального гипотиреоза уста­навливают у лиц с заболеванием гипофиза и уровнями Т4 и свободного Т4, находящимися на нижней границе нормы. Прежде чем ставить диагноз изолированной недостаточности ТТГ у больных с биохимическими признаками центрального гипотиреоза в отсутствие симптомов недостаточности других гипофизарных гормонов, необходимо исключить син­дром недостаточности тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) (сниженный уровень Т4. повышенное поглощение Т3 смолой, низкий или на нижней границе нормы индекс свобод­ного Т4, нормальный уровень ТТГ) и синдром «эутиреоидной патологии» (низкий уровень Т4, низкий уровень свободного Т4 или индекс свободного Т4, нормальное содержание ТТГ) ( гл.324).

Некоторые диагностические тесты для оценки гипофизарных резервов проводят с ис­пользованием гипоталамических рилизинг-гормонов. Хотя эти тесты не помогают оце­нить адекватность функции передней доли гипофиза, в ряде ситуаций они оказываются полезными. При дефиците ГР у детей реакция ГР на ГРГ позволяет выбрать метод лечения конкретного больного — с помощью ГРГ или ГР. Подобно этому, у больных с изолиро­ванной недостаточностью гонадотропинов реакция последних на ЛГРГ помогает спрогнозировать результаты лечения аналогами ЛГРГ. Тест с КРГ может быть полезным при дифференциальной диагностике синдрома Кушинга, но не позволяет выяснить, будет ли гипофизарно-надпочечниковая система должным образом реагировать на стресс. Стимуляционный тест с ТРГ у некоторых больных способствует подтверждению диагноза гипер­тиреоза или акромегалии, а также информативен в тех случаях, когда нужно документиро­вать недостаточность пролактина, чтобы подтвердить диагноз более генерализованной не­достаточности гормонов передней доли гипофиза (например, при легком центральном ги­потиреозе). Тест с ТРГ не требуется для диагностики центрального гипотиреоза и недоста­точно надежен для разграничения гипофизарного и гипоталамического гипотиреоза.

Лечение. Больным с пангипопитуитаризмом можно вводить недостающие гормо­ны, но наиболее важна заместительная терапия кортизолом. Исходя из соображений удоб­ства и цены, мы предпочитаем преднизон, но многие врачи применяют кортизона ацетат. Преднизон (5—7.5 мг) или кортизона ацетат (20—37,5 мг) можно назначать одним боль­ным в виде одноразовой утренней дозы, тогда как другие требуют дробных доз (две трети в 8 ч утра и одна треть в 3 ч yтpa). Больные гипопитуитаризмом нуждаются в меньших суточных дозах глюкокортикоидов, чем больные с аддисоновой болезнью, и не требуют заместительной терапии минералокортикоидами. В стрессовых ситуациях или в периоды подготовки таких больных к хирургическим операциям на гипофизе или других органах дозы глюкокортикоидов нужно увеличивать (например, при крупных операциях вводить гидрокортизона гемисукцинат в дозе 75 мг внутримышечно или внутривенно каждые 6 ч или метилпреднизолона натрия сукцинат в дозе 15 мг внутримышечно или внутривенно каждые 6 ч), У больных с центральным гипотиреозом наиболее эффективен левотироксии (0,1—0,2 мг в сутки). Поскольку тпроксии ускоряет распад кортизола и может вызвать адреналовый криз у больных с ограниченными резервами гипофиза, при пангипопитуита­ризме лечению левотироксином всегда должна предшествовать заместительная терапия глюкокортикоидами. Женщин с гипогонадизмом лечат эстрогенами в сочетании с прогес­тагенами, мужчин — инъекциями эфиров тестостерона. Для обеспечения фертильности больным с заболеваниями гипофиза нужно инъецировать гонадотропины, а больным с патологией гипоталамуса могут помочь ЛГРГ и его аналоги. Дефицит ГР у взрослых не поддается коррекции; у детей обычно требуется введение ГР, но в случаях патологии гипо­таламуса эффективными могут быть инъекции ГРГ. При несахарном диабете больным вводят десмопрессин через нос (обычно 0,05—0,1 мл дважды в сутки) ( гл.323).

Рентгенология гипофиза.Контуры турецкого седла видны на обычных рентгенограм­мах черепа в заднепередней и боковой проекциях (321-9). На таких снимках можно выявить увеличение, эрозии и кальцификации в области турецкого седла. Чтобы получить более детальное представление о внутригипофизарных и супраселлярных повреждениях, необходимо использовать КТ-сканирование и магнитную резонансографию (МРГ). В тех случаях, когда в качестве причины увеличения турецкого седла подозревают аневризму или сосудистую аномалию, выполняют ангиографию. Последняя иногда необходима и у больных с крупными опухолями гипофиза или гипоталамуса. Для получения изображе­ния супраселлярной области вместо пневмоэнцефалографии все чаще используют цистернографию с метризамидом, т. е. КТ-сканирование производят после интратекальной инъ­екции водорастворимого красителя метризамида. Томография турецкого седла не реко­мендуется, так как она очень часто даст ложноположительные и ложноотрицательные ре­зультаты, кроме того, хрусталики глаз подвергаются чрезмерной лучевой нагрузке. В кон­це концов современные методы исследования гипофиза могут быть вытеснены МРГ ( 321-10).

У больных с микроаденомами гипофиза объем турецкого седла (233—1092 мм³, в сред­нем 594 мм³) не меняется. При обычной рентгенографии микроаденомы можно заподо­зрить на основании очаговых эрозий или пузырьков на дне турецкого седла, но иногда подобная картина наблюдается и у здоровых лиц. Более крупные микроаденомы могут обусловливать «наклон» дна турецкого седла, видимый во фронтальной проекции, и «двой­ное дно»— в сагиттальной (321-11).

Поскольку при большинстве микроаденом объем турецкого седла не изменяется и от­сутствуют специфические рентгенологические признаки, выявлять подобные опухоли не­обходимо при помощи КТ-сканирования с высоким разрешением (321-12). При КТ-сканированпи видно, что нормальный гипофиз имеет высоту 3—7 мм. Его верхний край плоский или вогнутый. Ножка гипофиза располагается по средней линии, и ее диаметр в аксиальной проекции составляет 4мм. При внутривенном введении контрастного вещест­ва нормальный гипофиз у 60% здоровых лиц выглядит гомогенным, а у 40°о — гетероген­ным образованием. Почти у 20% здоровых лиц при КТ-сканировании с контрастным ве­ществом в гипофизе видны отдельные участки пониженной плотности. При анализировании случайной выборки аутопсийного материала обнаруживают небольшие аномалии гипофиза (например, микроаденомы, кисты, метастазы рака, инфаркты) почти у 24% лиц,

321 -9. Рентгенограмма турецкого седла (вид сбоку).

321-10. Магниторезонансограммы (МРГ) больного с крупной аденомой гипофиза (пока­зана стрелкой) в аксиальной (а), сагиттальной (б) и корональной (в) проекциях. (По G. Gerardetal.Hosp.Pract.,1984, 19:151.)

321-11. Боковая КТ-сканограмма турецко­го седла (в сагиттальной проекции).

Видно «двойное дно» из-за смещения его книзу под действием аденомы гипофиза. Верхней стрелкой по­казано нормальное дно; нижней стрелкой —дно. сме­щенное опухолью.

321-12. КТ-сканограмма турецкого седла (в сагиттальной проекции) у больного с не­большой микропролактиномой (показана стрелкой.)

Опухоль обладает пониженной плотностью, видна незначительная эрозия дна турецкого седла. Опу­холь показана стрелками.

312-13. КТ-сканограмма (в корональной проекции) у женщины в возрасте 30 лет.

Видна макропролактинома диаметром 1,3см. Можно отметить пониженную плотность опухоли (стрел­ка). Ножка гипофиза смещена влево; дно турецкого седла также наклонено влево. но неизвестно, проявляются ли такие аномалии очаговыми изменениями при КТ-сканировании.

Микроаденомы лучше всего выявляются на прямых поперечных срезах, получаемых через 1ммпосле быстрого введения контрастного вещества. Плотность нормального ги­пофиза повышена, но все же она меньше, чем плотность кавернозного синуса. Микроаде­номы, особенно микропролактиномы, при исследовании этим методом выглядят обычно еще менее плотными ( 321-12). Особенно трудно увидеть мелкие кортикотропные аденомы. Более крупные микроаденомы могут обусловливать выпуклость диафрагмы ту­рецкого седла вверх и контралатеральное смещение ножки гипофиза (321-13). Если выявлено выраженное увеличение интраселлярного пространства, то для исключения анев­ризмы или трансселяриого межкаротидного анастомоза необходимо провести ангиогра­фию.

Макроадсномы гипофиза, как правило, вызывают увеличение турецкого седла с эро­зией костей или без нее, что видно на обычных рентгенограммах. Однако наличия расши­ренного турецкого седла недостаточно для установления диагноза аденомы гипофиза ( ниже). В качестве дополнительных признаков на плоских рентгенограммах черепа у боль­ных акромегалией обнаруживают прогнатизм, увеличение параназальных пазух, гиперос­тоз наружного затылочного бугра, повышение плотности центральной кости турецкого седла и увеличение его площади с заострением бугорка. ГР-секретирующие аденомы мо­гут подвергаться кальцификации и регрессировать, оставляя после себя гипофизарный камень. Более крупные кортикотропные аденомы приводят к опущению дна турецкого сед­ла.

При КТ-сканировании у больных с макроаденомами в турецком седле обнаруживают массу, которая после введения контрастного вещества обычно приобретает большие раз­меры ( 321-5). Почти у 20% больных внутри этой увеличенной массы выявляют область с пониженной плотностью, что указывает на кистозную дегенерацию аденомы. Еще у 20% больных с макроаденомами турецкое седло частично пустое, причем плотность внутри него соответствует плотности СМЖ ( ниже). Более крупные инвазивные опухо­ли могут распространяться в кавернозный синус, пазуху основной кости или в любую че­репную ямку. Гиперплазия гипофиза (например, гиперплазия тиреотрофов при первич­ном гипотиреозе) при КТ-сканировании дает картину увеличенного заполненного турец­кого седла, размеры которого после введения контрастного вещества не возрастают.

Апоплексию гипофиза вызывает внезапное увеличение размеров макроаденом вслед­ствие кровоизлияния или ин4заркта. На плоскостных снимках почти всегда видно увеличе­ние турецкого седла. В случае кровоизлияния при КТ-сканировании в острой фазе в адено­ме обнаруживают область высокой плотности, а после рассасывания гематомы — низкой плотности с краевым увеличением или без него после введения контраста. При инфаркте видны области низкой плотности также с увеличением или без него после введения кон­траста.

Выявление на плоскостных рентгенограммах черепа на основании узелковой или кри­волинейной кальцификации в супраселлярной области позволяет заподозрить краниофа­рингиому (321 -14). Подобную кальцификацию обнаруживают у 80—90% больных де­тей, но менее чем у 50% взрослых больных. Хотя турецкое седло может быть увеличено и растянуто, кортикальная кость обычно сохраняется. При внутеллярных краниофарин­гиомах спинка турецкого седла часто смещена назад. При КТ-сканировании почти у всех больных детей и у 80% взрослых больных отчетливо видны кистозные участки с кольцом узелковой кальцификации. Некистозные области после введения контрастного вещества так или иначе увеличиваются; у детей это особенно заметно.

Большинство менингиом области турецкого седла вызывают изменения, видимые на обычных рентгенограммах черепа. Это кальцификация опухоли и гиперостоз пластинки

321-14. Боковая рентге­нограмма черепа (в боковой проекции)у больного с кра­ниофарингиомой.

Можно видеть плотную кальци­фикацию в области, расположен­ной над турецким седлом (стрел­ка).

основной кости и борозды зрительного перекреста. Менингиомы могут также вызывать увеличение турецкого седла и тем самым имитировать картину аденом гипофиза. На КТ-сканограммах менингиомы иногда имеют вид аневризм в силу гомогенного увеличения их плотности после введения контрастного вещества. Для исключения аневризмы и визуа­лизации питающих сосудов может потребоваться ангиография.

Аневризмы в области турецкого седла содержат концентрические кальцификаты, ви­димые на плоскостных рентгеновских снимках черепа почти у 30% больных. Аневризмы могут вызывать увеличение турецкого седла, обычно с латеральным опущением и эрозией его дна; поэтому в боковых проекциях видно «двойное дно». На КТ-сканограммах выяв­ляют повышенную плотность аневризмы с гомогенным увеличением после введения кон­трастного вещества. Большинство больных с очень плотными образованиями, увеличива­ющими турецкое седло, требуют обследования с помощью методики количественного вы­читания или обычной ангиографии. При тромбировании аневризмы картина на КТ мо­жет меняться: размеры новых тромбов не увеличиваются после введения контрастного ве­щества, тогда как старые увеличиваются подобно аденомам. Полный тромбоз аневризмы иногда невозможно рентгенологически отличить от аденомы гипофиза.

К видимым при КТ-скапировании увеличивающимся после введения контрастного вещества массам в супраселлярной области относятся глиомы перекреста зрительных не­рвов или гипоталамуса, метастазы в гипоталамус или ножку гипофиза, герминомы, сарко-идные гранулемы, гистиоцитоз, аневризмы и краниофарингиомы. К массам, не увеличи­вающимся после введения контрастного вещества, относятся дермоидные и эпидермоид­ные опухоли и кисты арахноидального пространства.

Увеличенное турецкое седло — синдром «пустого» турецкого седла.Увеличение турец­кого седла могут вызывать аденомы гипофиза, гипоталамические массы и кисты, аневриз­мы, первичные гипотиреоз или гипогонадизм и повышение внутричерепного давления. Этот феномен встречается также у больных с синдромом первично «пустого» турецкого седла (321-15). В последнем случае турецкое седло обычно расширено симметрично без признаков костной эрозии. Супраселлярное субарахноидальное пространство выпя­чивается в виде грыжи через отверстия в диафрагме турецкого седла ( 321-15) так, что оно заполняется СМЖ, содержащейся в мешке из паутинной оболочки. Считается, что для этого необходимо нарушение целостности диафрагмы турецкого седла. Неясно, требу­ется ли транзиторное или постоянное повышение давления СМЖ для увеличения турецко­го седла у таких больных, но уже при наличии этой патологии давление СМЖ, как прави­ло, нормально. Гипофиз уплощен и сдвинут к одной из сторон, но функция его обычно не страдает. Подтвердить заполнение турецкого седла СМЖ можно результатами цистернографии с метризамидом, КТ-сканирования с высоким разрешением или МРГ.

Первично «пустое» турецкое седло важно отличать от увеличенного частично «пустого» седла вследствие дегенерации аденомы гипофиза. В первом случае объем гипофиза обычно в пределах нормы, а в последнем, как правило, увеличен. Подавляющее большин­ство больных с синдромом первично «пустого» турецкого седла — это тучные многоро­жавшие женщины, страдающие головными болями; примерно у 30% таких женщин имеет­ся гипертензия. Интересно, что частые роды, ожирение и гипертензия сопровождаются повышением давления СМЖ. Среди имеющихся описаний случаев нельзя исключить некоторую направленность отбора, так как рентгенографию черепа производят при го­ловных болях, а на этих рентгенограммах видят увеличенное турецкое седло. Симптомы со стороны эндокринной системы наблюдаются редко. Иногда имеет место гиперпролак­тинемия, возможно, вследствие пережатия ножки гипофиза или сопутствующих микро­пролактином. У таких больных из-за ожирения часто изменен секреторный резерв ГР. При­мерно в 10% случаев наблюдалось спонтанное истечение СМЖ через нос и в 10% — псев­дотумор головного мозга. Ринорея СМЖ нередко требует хирургической коррекции. Опи­саны отдельные случаи дефектов полей зрения; считают, что это связано с выпадением пе­рекреста зрительных нервов в турецкое седло. Если диагноз синдрома «пустого» турецко­го седла установлен с помощью КТ-сканирования, цистернографии с метризамидом или МРГ, то дальнейшие диагностические исследования излишни, и единственно, что требует­ся,— это успокоить больного.

321-15. Изменения, видимые у больных с синдромом «пустого» турецкого седла.

Слева показаны нормальные анатомические взаимоотношения. При синдроме «пустого» турецкого седла (справа) его расширение обусловлено выпячиванием арахноидального пространства через де­фект диафрагмы седла. (ПоJorden et al.)