ГЛАВА 331. БОЛЕЗНИ ЯИЧНИКОВ И ДРУГИХ ОРГАНОВ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

БрюсР. Карр, ДжинД. Вилсон (Bruce R. Can, Jean D. Wilson)

Яичник — парная женская половая железа, место образования созревания яйцеклеток и выработки гормонов, регулирующих половую жизнь женщин. Анатомическая структу­ра, реакции на гормональную стимуляцию и секреторная деятельность яичников в разные периоды жизни неодинаковы. В этой главе нормальная физиология яичников рассматри­вается как основа для понимания патологии как самих яичников, так и других органов женской репродуктивной системы.

Развитие, структура и функция яичников

Эмбриология

В течение 3-й недели беременности из эндодермальной выстилки желточного мешка на каудальном конце эмбриона образуются примордиальные зародышевые клетки. На 5-й неделе беременности они мигрируют к половому гребешку, расположенному около мезонефрической почки, и претерпевают митотическое деление. До 7-й недели внутриутробной жизни гонады находятся в недифференцированном состоянии, а несколько позже удается отличить примитивный яичник от яичка ( гл.333). Между 8-й и 10-й неделями беремен­ности в яичнике начинают образовываться эстрогены, а на 10—11-й неделе отдельные оогонии в развивающемся корковом слое яичника превращаются в первичные ооциты. В яич­нике содержится конечное число зародышевых клеток; максимум оогоний (около 7 млн) формируется к 5—6-му месяцу беременности. Затем число зародышевых клеток начинает уменьшаться в результате атрезии; к моменту родов их остается только 1 млн, к менархе — 400 тыс., а после менопаузы — всего несколько штук. Для нормального созревания яични­ков необходимы две Х-хромосомы; у индивидуумов с кариотипом 45, Х яичники, хотя и развиваются, но скорость атрезии возрастает настолько, что к моменту родов на их месте остаются лишь фиброзные тяжи ( гл.333).

По окончании пролиферации оогоний начинается мейоз, продолжающийся до завер­шения стадии диплотены первого мейотического деления; затем ситуация остается стабиль­ной до начала овуляции в период полового созревания. В течение 5-го месяца внутриут­робной жизни формируется примордиальный фолликул, содержащий первичный ооцит, остановившийся в мейозе, тонкий слой гранулезных клеток и базальную мембрану, кото­рая отделяет фолликул от окружающих тканей стромы (интерстициальной ткани).

Созревание в пубертатном периоде

Окончательно фолликулы яичников созревают в пубертатном периоде. Развитие фол­ликула регулируют два основных гормона — гипофизарные гонадотропины фолликулос­тимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ) (331 -1). В течение II триместра внутриутробной жизни содержание гонадотропинов в плазме соответствует та­ковому в менопаузе. Этот пик гонадотропинов может служить причиной одновременного пика репликации ооцитов. Гипоталамо-гипофизарная ось (так называемый гонадостат) созревает и после II триместра становится чувствительной к действию стероидных гормо-

331-1. Характер секреции гонадотропинов в разные периоды жизни женщины.

ФСГ —фолликулостимулирующий гормон, ЛГ —лютеинизирующий гормон. Характер секреции ЛГ в часы бодрствования (светлая зона) и ночью (пунктирная зона) в разные периоды показан на верхней части унка. (ПоС. Faiman et al.)

нов крови, особенно плацентарным эстрогенам и прогестерону, по механизму отрицатель­ной обратной связи. Поэтому содержание гонадотропинов в крови снижается и к моменту рождения становится практически неопределимым. В результате отделения плода от пла­центы у новорожденных происходят снижение уровня эстрогенов и прогестерона и однов­ременное ответное повышение секреции гонадотропинов, сохраняющееся в течение пер­вых месяцев жизни. Гипоталамо-гипофизарная система продолжает созревать, и гонадостат становится чувствительным к регуляции по механизму отрицательной обратной связи со стороны низкого уровня стероидных гормонов в крови. В результате содержание гона­дотропинов в плазме вновь падает.

С приближением пубертатного возраста чувствительность гонадостата снижается, а секреция ФСГ и ЛГ увеличивается, возможно, в результате повышения продукции гипота­ламусом рилизинг-гормоналютеинизирующего гормона (ЛГРГ) ( гл.321). Затем секре­ция ЛГ во сне приобретает пульсирующий характер — первый этап формирования им­пульсного характера секреи(ии гонадотропинов ( 331-1). Последующее повышение секреции эстрогенов уже по механизму положительной обратной связи усиливает импуль­сную секрецию ЛГ и приводит в конце концов к овуляции и менархе, затем средняя кон­центрация гонадотропинов в плазме достигает уровня, характерного для взрослых. Со­держание их в дневные и ночные часы выравнивается. После наступления менопаузы уро­вень гонадотропинов в плазме возрастает, через 5—10 лет достигает плато и остается дово­льно постоянным до 80—90-летнего возраста, а затем уменьшается. Хотя функция яични­ков регулируется в основном ЛГ и ФСГ, эти железы содержат и рецепторы пролактина и ЛГРГ. В яичниках человека invitroоба эти гормона ингибируют стероидогенез, что поз­воляет предполагать их роль в патофизиологии этих желез.

В период полового созревания чувствительность гипоталамо-гипофизарных центров к стероидным гормонам крови снижается, возрастает секреция ЛГРГ гипоталамусом, го­надотропинов гипофизом, эстрогенов яичниками и появляются анатомические изменения, свойственные этому периоду. Первые вторичные половые признаки у девочек становятся заметными в 10—11 лет. Начинают увеличиваться грудные железы (телархе), появляются волосы на лобке (пубархе), а затем в подмышечных впадинах (адренархе). Считают, что рост волос на лобке и под мышками обусловлен повышением секреции надпочечниковых андрогенов, начинающимся в 6—8-летнем возрасте. Происходит бурное ускорение роста; максимум его скорости приходится в среднем на 12-летний возраст.

О половом созревании свидетельствует начало регулярных циклических менструаций. От начала развития грудных желез до наступления менструаций (менархе) проходит в сред­нем 2 года. Возраст, когда у девочек наступает первая менструация, варьирует и отчасти определяется не только генетическими факторами и общим состоянием здоровья, но и со­циально-экономическими условиями. Полагают, что в США за последние 100 лег средний возраст менархе снижался со скоростью 3—4 мес за 10 лет и в настоящее время он составля­ет примерно 13 лет. Такое снижение объясняют улучшением питания населения. Причем масса тела в этот срок должна быть около 48кгили имелось нужное соотношение массы, содержания воды и жира в организме. У тучных девочек с массой тела на 20—30% выше идеальной менархе наступает раньше, чем у девочек с нормальной массой тела. И наобо­рот, занятия некоторыми видами спорта или балетом, недоедание и хронические изнуряю­щие болезни обусловливают обычно задержку менархе.

Зрелый яичник

Морфология.Анатомическое строение и функция яичника у взрослых женщин схема­тически показаны на 331-2. Под влиянием гонадотропинов активируется группа пер­вичных фолликулов, и на 6—8-й день менструального цикла один из них становится зре­лым, или «доминантным», т. е. в нем ускоряется рост клеток гранулезы и увеличивается заполненная жидкостью полость. Остальные активированные фолликулы начинают деге­нерировать, что напоминает процесс атрезии, которому подвергаются другие фолликулы во время эмбриогенеза. Непосредственно перед овуляцией в яйцеклетке доминантного фолликула возобновляется мейоз, и первое мейотическое деление завершается формирова­нием первого полярного тела. В результате накопления жидкости в фолликуле его полость быстро увеличивается и достигает размера 10—15 мм, поверхность становится тоньше, и образуется коническое выпячивание. Примерно через 16—23 ч после того, как уровень ЛГ достигает максимума, или через 24—36 ч после начала выброса ЛГ происходит овуляция из доминантного фолликула. Его стенка в области выпячивания разрывается, и яйцеклет­ка вместе с окружающими клетками гранулезы, называемыми клетками кумулюса, вытал­кивается. Разрыв объясняют действием гидролизующих ферментов на поверхность фолли­кула, возможно, с участием простагландинов. После оплодотворения яйцеклетки сперма­тозоидом начинается второе мейотическое деление, а затем образуется второе полярное тело. В проовулировавшем фолликуле начинает формироваться желтое тело; сохранивши­еся клетки гранулезы и теки увеличиваются в размерах и накапливают липиды и желтый пигмент лютеин, становясь тем самым «лютеинизированными». Базальная мембрана, от­деляющая клетки гранулезы от стромы и кровеносных сосудов, распадается, и капилля­ры, фибробласты и лимфатические протоки из теки внедряются в слой клеток гранулезы и достигают центральной полости, заполняя ее кровью. Через 14±2 дня (активная жизнь желтого тела) начинаются регрессия сосудов и атрофия желтого тела, завершающаяся его замещением фиброзным рубцом, т. е. образованием белого тела. Факторы, определяющие время существования желтого тела, неизвестны. Однако, если возникает беременность, желтое тело сохраняется под влиянием плацентарных или хориогонических гонадотропи­нов и вырабатывает прогестерон, который поддерживает беременность на ранних ее ста­диях.

331 -2. Изменения в зрелом яичнике в течение полного 28-дневного цикла.

Образование гормонов. Стероидные гормоны.Как и другие стероидные гор­моны, стероиды яичников образуются из холестерина (331-3). В яичниках холестерин может синтезироваться и denovoиз двууглеродных предшественников; другим его источ­ником служат липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) крови. В обоих случаях он слу­жит субстратом образования стероидных гормонов (331 -4). Считается, что практичес­ки все клетки яичника обладают полным набором ферментов, необходимых для превра­щения холестерина в эстрадиол ( 331-3). Однако в яичнике клетки разных типов содержат неодинаковое количество этих ферментов, и поэтому в отдельных участках орга­на преимущественно вырабатываются те или иные стероиды. Например, желтое тело в ос­новном вырабатывает прогестерон и 17-гидроксипрогестерон, а клетки теки и стромы пре

331-3. Основной путь биосинтеза стероидных гормонов в яичниках.

Хотя любая клетка яичника содержит, вероятно, полный набор ферментов, требующихся для образо­ванияэстрадиола из холестерина, количество отдельных ферментов и соответственно главные синте­зируемые гормоны в клетках разного типа оказываются неодинаковыми. Основные наборы фермен­тов в клетках желтого тела, стромы и гранулезы ограничены скобками. В результате эти клетки выра­батывают преимущественно прогестерон и 17-ОН-прогестерон, андрогены и эстрогены соответствен­но. Важнейшие точки влияния ЛГ и ФСГ на процессы биосинтеза показаны горизонтальными стрелка­ми.

вращают холестерин в андрогены — андростендион и тестостерон. Клетки гранулезы осо­бенно активны в превращении андрогенов в эстрогены, и в качестве субстратов этого про­цесса используют андрогены, синтезируемые не только в них самих, но и в соседних клет­ках теки.

На 331-3 и 331-4 показаны и основные точки действия ЛГ и ФСГ. Например, ЛГ регулирует главным образом первый этап биосинтеза стероидных гормонов, а именно превращение холестерина в прегненолон, а также участвует в индукции ферментов, ката­лизирующих последующие стадии этого процесса. ФСГ же регулирует конечный этап, т. е. ароматизацию андрогенов в эстрогены. Таким образом, ЛГ и без ФСГ способен усили­вать поток субстратов и образование андрогенов и/или прогестерона, а ФСГ без ЛГ неэф­фективен, так как снижается количество субстратов для ароматизации.

Эстрогены. Природные эстрогены — это 18-углеродные стероиды, характеризу­ющиеся ароматическим кольцом А, фенольной гидроксильной группой в положении С-3 и либо гидроксильной (эстрадиол), либо кетоновой (эстрон) группой в положении С-17 ( 331-3). (Нумерацию атомов в кольцах стероидов на 330-1.) Основным эстрогеном, секретируемым яичниками и наиболее активным из природных эстрогенов, является эстрадиол. Яичники секретируют и эстрон, но в основном он образуется вне железы в про­цессе превращения андростендиона в периферических тканях. В моче из эстрогенов в на­ибольшем количестве путствует эстриол (16-гидроксиэстрадиол). Он образуется путем 16- гидроксилирования эстрона и эстрадиола. Гидроксилирование эстрогенов в положе­нии С-2 или С-4 приводит к образованию катехол-эстрогенов, которые могут действовать как внутриклеточные медиаторы определенных эффектов эстрогенов. Эстрогены способ­ствуют формированию вторичных половых признаков у женщин и вызывают рост матки, утолщение слизистой оболочки влагалища, разжижение слизи шейки матки и развитие протоков в молочных железах. Механизм действия эстрогенов в тканях-мишенях сходен с

331 -4. Клеточные взаимодействия в яичнике в течение фолликулярной (вверху) и люте­иновой (внизу) фазы.

Обозначения: ЛПНП — липопротеиды низкой плотности, ФСГ — фолликулостимулирующий гормон, ЛГ —лютеинизирующий гормон. (По В. R. Сагг, идр.,1982.)

таковыми других стероидных гормонов и предполагает связывание со специфическим ре­цепторным белком цитозоля, последующее изменение конформации рецептора в трансло­кацию гормонрецепторного комплекса в ядро, где он поединяется к ДНК и запускает транскрипцию информационных РНК. Последние в свою очередь обусловливают увели­чение синтеза белка в цитоплазме клеток ( гл.320).

Прогестерон. Прогестерон — 21 -углеродный стероид ( 331 -3) — основ­ной гормон, секретируемый желтым телом; способствует сохранению беременности. Он индуцирует секреторную активность эндометрия подготовленной эстрогенами матки, обес­печивая тем самым возможность имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Прогесте­рон вызывает в эндометрии и децидуальную реакцию. Кроме того, он вызывает сокраще­ние матки, увеличение вязкости слизи шейки матки, развитие железистой ткани молочных желез и повышение базальной температуры тела (термогенный эффект).

Андрогены. В яичниках, главным образом в клетках стромы и теки, синтезиру­ются различные 19-углеродные стероиды, включая дегидроэпиандростерон, андростендион, тестостерон и дигидротестостерон. Основным 19-углеродным стероидом является андростендион ( 330-3). Некоторое количество его секретируется в плазму, а осталь­ное превращается в эстрогены в клетках гранулезы или в тестостерон в интерстициальной ткани. Превращение андростендиона в тестостерон и эстрогены может происходить и на периферии. Истинными андрогенами, способными взаимодействовать с соответствующи­ми рецепторами и обусловливать тем самым признаки вирилизации у женщин, являются только тестостерон и дигидротестостерон ( гл.46 и 330).

Другие гормоны.Роль других гормонов, синтезируемых яичниками, в физио­логии человека остается неясной.

Релаксин _ полипептидный гормон, вырабатываемый у человека желтым телом и отпадающей оболочкой матки, вызывает у животных размягчение шейки матки и разрых­ление лонного сочленения, подготавливая организм к родам. Фолликулярный иигибин, или фолликулостатин (эквивалент тестикулярного ингибина), секрети­руется фолликулами и, по-видимому, регулирует секрецию ФСГ гипоталамо-гипофизар­ным комплексом. Регуляторный белок фолликулов (РБФ) из фолликуляр­ной жидкости человека тормозит секрецию и рост клеток гранулезы. Гонадокринины — пептиды, выделенные из фолликулярной жидкости крысы, стимулируют секрецию гипофизом ФСГ и ЛГ как invitro, так и invivo. Кроме того, в гонадах представителей обоих полов путствует вещество, идуцирующее мейоз (ВИМ), которое за­пускает начальные стадии мейоза, что в яичниках происходит раньше, чем в яичках. В отличие от этого яички плода мужского пола секретируют преимущественно вещест­во, предотвращающее мейоз (ВПМ), которое препятствует инициации мейоза до начала полового созревания, когда преобладает образование ВИМ.

Нормальный менструальный цикл.Менструальный цикл включает фолликулярную или пролиферативную, и лютеиновую, или секреторную, фазы (331-5). Секреция ФСГ иЛГ контролируется по механизму отрицательной обратной связи стероидами яичников (особенно эстрадиолом) и, вероятно, ингибином, но реакция гонадотропинов на различ­ное содержание стероидов непостоянна. По мере увеличения уровня эстрогенов секреция ФСГ прогрессивно снижается — типичная отрицательная обратная связь. В отличие от этого секреция ЛГ максимально ингибируется малыми количествами эстрогенов, а при повышении их уровня и хронически повышенной концентрации эстрадиола — возраста­ет. Это так называемая регуляция по механизму положительной обратной связи. Действие эстрогенов по механизму отрицательной обратной связи замыкается как в гипоталамусе, так и в гипофизе, а по механизму положительной обратной связи — главным образом на уровне гипофиза.

Продолжительность нормального менструального цикла определяют как время от начала одного менструального кровотечения до начала следующего. У женщин детород­ного возраста менструальный цикл длится в среднем 28±3 дня, а средняя продолжитель­ность менструации 4±2 дня. В период менархе и перед менопаузой менструальные циклы более продолжительны. В конце каждого менструального цикла и при ослаблении функ­ции желтого тела содержание эстрогенов и прогестерона г. плазме снижается, а уровень ФСГ в крови повышается. Под влиянием возрастающих количеств ФСГ начинается моби­лизация фолликулов, что приводит к формированию доминантного в следующем цикле фолликула.

После начала менструации фолликулы продолждают созревать, но уровень ФСГ сни­жается. Примерно за 8—10 дней до выброса ЛГ в середине цикла содержание эстрадиола в плазме начинает повышаться. Это происходит из-за его секреции клетками гранулезы растущего доминантного фолликула. Содержание ЛГ также начинает увеличиваться (поло­жительная обратная связь). Перед овуляцией секреция эстрадиола достигает максимума, а затем снижается. Дальнейший подъем уровня ЛГ в плазме обусловливает созревание фол­ликула, вслед за чем происходят его разрыв и овуляция (через 16—23 ч после пика ЛГ). Одновременно с повышением уровня ЛГ незначительно увеличивается содержание ФСГ в плазме, физиологическое значение этого явления остается неясным. Приблизительно в се­редине цикла начинает возрастать концентрация прогестерона в плазме, что облегчает действие эстрадиола на секрецию ЛГ по механизму положительной обратной связи.

331.5. Изменения гормональной среды, ткани яичников и эндометрия, а также базаль­ной температуры тела и взаимосвязь этих изменений в ходе нормального менструального цикла.

В начале лютеиновой фазы содержание гонадотропинов в плазме снижается, а уро­вень прогестерона увеличивается. Вторичное повышение секреции эстрогенов способству­ет дальнейшему угнетению секреции гонадотропинов. К концу лютеиновой фазы уровень прогестерона и эстрогенов уменьшается, а содержание ФСГ возрастает, инициируя разви­тие следующего фолликула (обычно в другом яичнике) и следующий менструальный цикл.

В ответ на меняющийся уровень гормонов яичников в плазме возникают выраженные изменения эндометриальной выстилки полости матки ( 331-5). Одновременно со снижением содержания эстрогенов и прогестерона в плазме и ослаблением функции жел­того тела на поздних этапах лютеиновой фазы спиральные артериолы, снабжающие кровью эндометрий, резко сужаются, что приводит к ишемическому нейрозу, эсквамации эндо­метрия и кровотечению. Этот спазм сосудов обусловлен местно синтезирующимися про­стагландинами. Начало кровотечения — это первый день менструального цикла. До 4—5-го дня цикла эндометрий остается тонким. В пролиферативную фазу эстрогены вызывают рост желез эндометрия. Повышающееся после овуляции содержание прогестерона способ­ствует дальнейшему утолщению эндометрия, но замедляет его быстрый рост. Затем эндометрий вступает в секреторную фазу, которая характеризуется извитостью желез, скручен­ными спиральными артериолами и секрецией. При ослаблении функции желтого тела (если не произошло зачатия) происходят изменения, приводящие к следующей менструации.

Для овуляторного цикла характерны двухфазные изменения базальной температуры тела, обусловленные меняющимся содержанием прогестерона ( 331-5). Базальная температура тела после овуляции повышается на 0,3—0,5°Си сохраняется на этом уровне в течение всей лютеиновой фазы, а к началу следующей менструации восстанавливается исходная температура (36,2—36,4°С) ( гл.9).

Клеточные взаимодействия в яичнике в ходе нормального цикла.Лютеинизирующий гормон стимулирует окружающие фолликул клетки теки к выработке андрогенов, и андростендион диффундирует через базальную мембрану фолликула в клетки гранулезы, где он ароматизируется в эстроген ( 331-3 и 331-4).

Повышение уровня ФСГ в конце предыдущего менструального цикла стимулирует рост и мобилизацию первичных фолликулов, усиливая пролиферацию клеток гранулезы, что приводит к формированию доминантного фолликула. ФСГ повышает также актив­ность и количество ферментов ароматизации в клетках гранулезы, превышающих андростендион в эстроген. Повышенная секреция эстрадиола вызывает увеличение числа эстрадиоловых рецепторов и дальнейшую пролиферацию клеток гранулезы. На поздних стади­ях фолликулярной фазы ФСГ совместно с эстрадиолом индуцирует рецепторы ЛГ на клет­ках гранулезы. Действуя через эти рецепторы, ЛГ способствует увеличению секреции про­гестерона в середине цикла. Считается, что количество продуцируемого фолликулом про­гестерона лимитируется доступностью холестерина ЛПНП, служащего субстратом стеро­идогенеза, а также тем, что большая часть образуемого прогестерона подвергается в клет­ках теки дальнейшему метаболизму в андростендион. До овуляции клетки гранулезы фолликула погружены в фолликулярную жидкость, но плохо снабжаются циркулирующей кровью и, следовательно, ЛПНП плазмы. После овуляции клетки гранулезы васкуляризируются и приобретают способность использовать в качестве главного субстрата для синте­за прогестерона желтым телом холестерин ЛПНП плазмы ( 331-4). Таким образом, повышенный синтез желтым телом прогестерона обусловливается повышением доступности субстрата. Максимальная секреция прогестерона желтым телом происходит на 8-й день после овуляции, т. е. во время максимальной васкуляризации клеток гранулезы.

Менопауза

Менопауза — это фаза климактерического периода, наступающая после окончания последнего менструального кровотечения у женщин. В это время постепенно, но прогрес­сирующе снижается функция яичников и развиваются разнообразные эндокринные, сома­тические и психические изменения.

У женщины менструальные кровотечения чаще прекращаются в 50—51 год. Посколь­ку ожидаемая продолжительность жизни женщин в настоящее время приближается к 80 годам, примерно треть жизни приходится на годы прекращения репродуктивной функ­ции. Перед менопаузой характер менструальных циклов нарушается, интервалы между менструациями становятся короче из-за сокращения продолжительности фолликулярной фазы цикла. Кроме того, несмотря на сохранение овуляторных циклов, содержание ФСГ иЛГ в плазме увеличивается. Таким образом, перед менопаузой яичники, по-видимому, ста­новятся менее чувствительными к гонадотропинам.

Менопауза свидетельствует об истощении фолликулов яичников. Уменьшение числа яйцеклеток начинается еще во внутриутробном периоде, а ко времени наступления мено­паузы остается лишь несколько яйцеклеток, которые, очевидно, лишены функции. В реп­родуктивном возрасте вследствие овуляции теряется лишь небольшое число яйцеклеток; большинство фолликулов и содержащихся в них яйцеклеток перестают функционировать в результате атрезии. Прекращение развития фолликулов приводит к снижению продук­ции эстрадиола и других гормонов, что в свою очередь обусловливает выпадение тормоз­ных влияний на гипоталамо-гипофизарные центры по механизму отрицательной обрат­ной связи. Вследствие этого возрастает содержание гонадотропинов в плазме, причем ко­личество ФСГ увеличивается раньше и в большей степени, чем ЛГ ( 331-1; 331-6). Повышение уровня ФСГ по сравнению с уровнем ЛГ у женщин в постклимактерическом периоде может произойти в результате снижения секреции ингибина яичниками, менее быстрого клиренса ФСГ, чем ЛГ, из плазмы из-за большего содержания в нем сиаловых кислот, а также утра ты механизма положительной обратной связи, предполагающего влияние эстрадиола на продукцию ЛГ. Внутривенное введение ЛГРГ женщинам в посткли­мактерическом периоде способствует усилению секреции как ФСГ, так и ЛГ, что характер­но для повышенной секреторной активности гипоталамо-гипофизарной системы и при других формах первичной недостаточности яичников.

331 -6. Различия в концентрации гормонов у женщин в репродуктивном возрасте и в период менопаузы.

Обозначения: ФСГ —фолликулостимулирующий гормон, ЛГ —лютеинизирующий гормон, Е,— эстрадиол-17b, Е—эстрон, D⁴А — андростендион, Т — тестостерон. (ПоS. S. С. Yen a. R. В. Jaffe 1986, D. R. Mishell Jr. a.V. Davajan.)

В постклимактерический период яичники у женщин уменьшены в размерах, а сохра­нившиеся в них клетки имеют преимущественно стромальное происхождение. Содержание эстрогенов и андрогенов в плазме понижено, но они все же путствуют в крови. До мено­паузы андростендион плазмы почти в равных долях продуцируют надпочечники и яични­ки; после менопаузы яичники уже не вырабатывают андростендион, вследствие чего содер­жание его снижается на 50% ( 331 -6). Однако в менопаузе яичники продолжают сек­ретировать тестостерон; по всей вероятности, эту функцию взяли на себя клетки стромы,

Эстрогены крови у овулирующих женщин имеют два источника. В среднем 60% про­дукции эстрогенов во время менструального цикла приходится на эстрадиол, образуемый главным образом яичниками, а остальная часть — на эстрон, продуцируемый в основном внежелезистыми тканями из андростендиона. После менопаузы внежелезистое образова­ние эстрогенов становится главным источником их синтеза. Яичники в менопаузе проду­цируют лишь минимальное количество эстрогенов, и оофорэктомия в этом периоде не со­провождается в дальнейшем сколько-нибудь заметным снижением их уровня. Содержа­ние в плазме эстрадиола, главного эстрогена, секретируемого фолликулами, у женщин в постклимактерическом периоде ниже, чем содержание эстрона. Скорость периферическо­го образования эстрона в период менопаузы у женщин несколько возрастает, так что про­дукция эстрона оказывается лишь ненамного меньшей, чем до менопаузы, несмотря на понижение уровня андростендиона в плазме. Поскольку основным местом внежелезистого образования эстрогенов служит жировая ткань, у тучных женщин в постклимактери­ческом периоде периферическое содержание эстрогенов может даже увеличиваться, так что общая скорость продукции этих соединений будет такой же или даже большей, чем у жен­щин в предклимактерическом периоде. Однако преимущественно будет образовываться эстрон, а не эстрадиол.

К наиболее частым симптомам менопаузы относятся вазомоторная неустойчивость (горячие приливы), атрофии эпителия мочеполовых путей и кожи, уменьшение размеров грудных желез и остеопороз. Примерно у 40% женщин в постклимактерическом периоде симптомы настолько выражены, что заставляют прибегать к помощи врача.

Патогенез горячих приливов неясен. Существует тесная связь во времени между нача­лом приливов и секреторными импульсами ЛГ. Определенную роль в возникновении это­го феномена могут играть также изменения метаболизма катехоламинов, простагланди­нов, эндорфинов или нейротензинов наряду с низкой продукцией эстрогенов.

Горячие приливы часто сопровождаются нервозностью, чувством тревоги, раздражитель­ностью и депрессией; их связь с дефицитом эстрогенов не доказана.

Уменьшение размеров органов женских половых путей и грудных желез во время ме­нопаузы — это следствие недостатка эстрогенов. Эндометрий становится тонким и атро­фичным (хотя у 20% женщин в постклимактерическом периоде регистрируют кистозную гиперплазию); аналогичным изменениям подвергается слизистая оболочка влагалища и мочеиспускательного канала.

Существует тесная взаимосвязь между снижением уровня эстрогенов и развитием ос­теопороза. Остеопороз — это страшное бедствие, сопровождающее старение. Примерно у 20% женщин и 10% мужчин в возрасте между 60 и 90 годами возникают переломы позвон­ка или бедренных костей, причем наиболее часто их наблюдают у пожилых женщин белой расы. Такие переломы служат основной причиной смертности и инвалидности, и связан­ная с переломами смертность колеблется от менее 10% в возрастной группе 60—64 года до 30% и более среди лиц старше 80 лет. На развитие остеопороза влияет множество факто­ров, включая диету, физическую активность, курение и общее состояние здоровья, но осо­бую роль в этом играет отсутствие эстрогенов. Женщины белой расы в постклимактери­ческом периоде более предрасположены к остеопорозу и его последствиям, поскольку у них и до менопаузы меньше плотность кости, а дальнейшее уменьшение этой плотности чревато для данной группы более тяжелыми последствиями. Еще одним доказательством того, что остеопороз — это болезнь отсутствия эстрогенов, служит более раннее его разви­тие у женщин с преждевременной менопаузой, обусловленной либо естественными причи­нами, либо хирургической кастрацией.

Лабораторная и клиническая оценка гормонального статуса

Оценить гормональный статус женщины можно по данным анамнеза и врачебного осмотра. Как правило, наличие вторичных половых признаков, таких как нормальное развитие грудных желез, указывает на достаточную секрецию эстрогенов в прошлом, а регулярные, циклические менструации свидетельствуют о сохранении овуляции и адекват­ной продукции гонадотропинов, эстрогенов, прогестерона и андрогенов, а также об ин­тактности половых путей. Эти анамнестические данные могут иметь большое значение для оценки состояния эндокринной функции яичников, чем лабораторные анализы. Однако последние дают дополнительную информацию, необходимую для лечения женщин с эн­докринной дисфункцией или бесплодием.

Гонадотропины гипофиза

Содержание гонадотропинов в плазме определяют радиоиммунологически. Посколь­ку как ФСГ, так и ЛГ секретируются импульсно, результаты, полученные при однократ­ном анализе сыворотки, бывает трудно интерпретировать. Поэтому для получения усред­ненных данных можно объединить пробы, отбираемые с 20-минутными интервалами в течение 2 ч. Определение уровня гонадотропинов в сыворотке имеет наибольшее значение при обследовании женщин с подозрением на недостаточность или поликистоз яичников и гипогонадотропный гипогонадизм. Границы нормальных колебаний содержания ЛГ и ФСГ в сыворотке для овулирующих женщин составляют 5—25 мМЕ/мл и 5—30 мМЕ/мл соответственно. Постоянно повышенный уровень ФСГ (более 40 мМЕ/мл) указывает на недостаточность яичников, а содержание ЛГ ниже 5 мМЕ/мл свидетельствует о гипофи­зарном гипогонадизме. На практике, однако, эти показатели не всегда имеют четкое диаг­ностическое значение, и их следует интерпретировать с учетом других клинических дан-

Гормоны яичников

Содержание в плазме, скорость продуции и метаболического клиренса стероидных гормонов яичников приведены в табл.331 -1. Скорость метаболического клиренса гормо­на определяется тем количеством плазмы, которое очищается от гормона за единицу вре­мени. Этот показатель обратно пропорционален степени связывания гормона с белками плазмы. Тестостерон, который образует прочный комплекс с тестостеронсвязывающим глобулином (ТеСГ), называемым также секс-гормонсвязывающим глобулином (СГСГ), обладает низкой скоростью метаболического клиренса. Такие стероиды, как андростендион, связь которых с белками-носителями непрочна, обладают более высокими скоростями метаболического клиренса. Скорость продукции гормона представляет собой сумму его количества, которое секретирует эндокринная железа и которое образуется из прогормона вне железы. Этот показатель можно определить, умножив концентрацию гормона в плаз­ме на скорость его метаболического клиренса.

Таблица 331-1.Концентрация, скорость метаболического клиренса и скорость продук­ции основных стероидных гормонов яичника в крови женщины с овуляторными циклами

Обозначения: ТеСГ —тестостеронсвязывающий глобулин; КСГ-—кортизолсвязывающий глобулин; СМК — скорость метаболического клиренса. ИзМ. В. Lipsett, in Reproductive Endocrinology, S.S.C. Yen, R. B. Jaffe (eds.). Philadelphia, Saunders,1986.

Эстрогены.Нормальные вторичные половые признаки свидетельствуют, что в про­шлом продукция эстрогенов была достаточной. Эстрогенный статус в настоящее время можно оценить при обследовании тазовых органов. На достаточную продукцию эстроге­нов указывают влажность и складчатость слизистой оболочки влагалища и наличие обиль­ной, прозрачной и жидкой шеечной слизи, которая, будучи растянута на стекле, приоб­ретает вид дерева или папоротника. Путствие зрелых клеток влагалищного эпителия и обилие слущенных эпителиальных клеток с пикнотическими ядрами подтверждают адек­ватность уровня эстрогенов.

Функциональную оценку эстрогенного статуса позволяет получить проба с отменой прогестерона. Если менструация начинается не позднее чем через 7—10 дней после окон­чания курса приема медроксипрогестерона ацетата (10 мг внутрь 1 или 2 раза в день в течение 5 дней) или после одноразовой внутримышечной инъекции прогестерона (100 мг), это означает, что предшествующее воздействие эстрогенов было достаточным, чтобы обес­печить кровотечение после отмены прогестинов.

Непостоянство уровня эстрогенов в плазме в период нормального цикла и трудность определения начала цикла у женщин с нарушенными циклами снижают значение радио­иммунологического определения содержания эстрогенов в плазме или моче в качестве ру­тинного способа оценки эстрогенного статуса. Концентрацию эстрадиола в плазме опре­деляют при попытках индуцировать овуляцию менопаузными гонадотропинами челове­ка, чтобы предотвратить возникновение синдрома гиперстимуляции яичников, и эти оп­ределения наряду с ультразвуковым исследованием используют для наблюдения за ростом фолликулов у женщин, которые подвергаются оплодотворению invitro.

Прогестерон.Циклические менструации означают также, что во время лютеиновой 4>азы менструального цикла секретируется достаточное количество прогестерона. Показа­нием для определения прогестерона служит необходимость документировать овуляцию или оценить адекватность лютеиновой фазы при обследовании бесплодных женщин, а также для дифференциальной диагностики агенезии мюллеровых протоков от синдрома тести­кулярной феминизации. Можно использовать несколько косвенных (функциональных) показателей секреции прогестерона. Наименее дорогостоящим и наиболее информатив­ным является ежедневное измерение базальной температуры тела в течение всего цикла. Поскольку прогестерон обладает термогенными свойствами, двухфазная температурная кривая в течение месяца с подъемом приблизительно через 2 нед после овуляции указывает на секрецию прогестерона во время лютеиновой фазы ( 331 -5). Наличие вязкой шеечной слизи, которая не растягивается и не образует на стекле папоротникообразной струк­туры, а также преобладание промежуточных клеток в мазке из влагалищной слизи или путствие секреторного эпителия в биоптате эндометрия во время лютеиновой фазы на 20—22-й день цикла служат дополнительными признаками секреции прогестерона. Кроме того, для оценки секреции прогестерона желтым телом можно провести радиоиммуноло­гическое определение уровня этого гормона в сыворотке.

Андрогены.В нормальных условиях яичники секретируют андростендиоп, тестосте­рон и дегидроэпиандростерон. При избытке андрогенов, как правило, наблюдают гирсу­тизм и/или вирилизацию. Лабораторную оценку избытка андрогенов рассматривали в гл.46.

Диагностика беременности

Как правило, беременность предполагают и диагностируют на основании данных анамнеза и врачебного осмотра, а именно, когда у женщины с ранее циклическими мен­струациями появляется аменорея, сопровождающаяся повышением чувствительности груд­ных желез, недомоганием, утомляемостью и тошнотой, а при обследовании находят раз­мягчение и увеличение матки.

Диагностировать беременность помогает лабораторное определение секретируемых с мочой продуктов плаценты. Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) секретируют клетки трофобласта плаценты в плазму матери. Из организма он выводится с мочой. Оп­ределение ХГЧ в моче позволяет обнаружить наличие функционирующего трофобласта раньше, чем это можно сделать на основании клинических признаков. В наборах для опре­деления содержания ХГЧ в сыворотке или моче используют либо антитела к ХГЧ, либо его рецепторы. С помощью некоторых радиоиммунологических наборов беременность удается установить уже через 8—10 дней после зачатия, т. е. еще до первого выпадения менструаций. Радиоиммунологическое определение b-субъединицы ХГЧ в сыворотке или моче дает возможность разграничить избыток ЛГ и ХГЧ, что особенно важно при обсле­довании женщин с патологией трофобласта, такой как пузырный занос или хориокарцинома.

Нарушения функции яичников

Препубертатный возраст

Половое созревание называют преждевременным, если грудные железы у девочек начи­нают развиваться в возрасте моложе 8 лет или если менархе наступает раньше, чем в 9-летнем возрасте. Те нарушения, при которых рано развивающиеся половые признаки соответствуют генетическому и гонадному полу, т. е. феминизацию у девочек или вирили­зацию у мальчиков, называют изосексуальным преждевремениым поло­вым созреванием, а те, при которых половые признаки не соответствуют генетичес­кому полу, а именно вирилизацию у девочек или феминизацию у мальчиков,— гетеро­сексуальным преждевременным половым созреванием. Нарушения полового созревания у мальчиков описаны в гл.330.

Изосексуальное преждевременное половое созревание.Изосексуальное преждевремен­ное половое созревание у девочек можно разделить на три большие группы (табл.331 -2).

Истинное преждевременное половое созревание.Истинное прежде­временное половое созревание характеризуется ранним половым развитием, но протекаю­щим в нормальной последовательности, включая повышение секреции гонадотропинов и появление овуляторных менструальных циклов. В 90% случаев речь идет о конституцио­нальном, или идиопатическом, преждевременном пубертате. У таких пациентов не удает­ся обнаружить причину преждевременного созревания центральной нервной системы — гипоталамо-гипофизарной оси, и диагноз приходится устанавливать методом исключе­ния. Почти у 50% соответствующих больных обнаруживают изменения электроэнцефа­лограммы. Преждевременное появление вторичных половых признаков и овуляторных циклов с сопутствующим ком беременности может обусловливать значительные эмо­циональные нарушения. Поэтому необходимо быстро начать лечение, которое предусмат­ривает внутримышечное введение каждые 2—4 нед медроксипрогестерона ацетата в дозах 100—200 мг, чтобы подавить секрецию гонадотропинов. Такое лечение, как правило, уг­нетает синтез эстрогенов и процесс овуляции, но иногда ведет к нарушению регуляции роста и преждевременному закрытию эпифизарных щелей и вследствие этого — к низко­рослости. Для угнетения синтеза эстрогенов и подавления тем самым преждевременного полового созревания применяли аналоги ЛГРГ, причем первые результаты свидетельству­ют, что они предупреждают также преждевременное заращение эпифизарных щелей.

Таблица 331-2.Дифференциальная диагностика преждевременного полового созревания

I.Изосексуальное преждевременное половое созревание А. Истинное преждевременное половое созревание

1.Конституциональное

2.Органическое поражение головного мозга

3.Врожденная гиперплазия надпочечников Б. Преждевременный псевдопубертат

1.Опухоли яичников

2.Опухоли надпочечников

3.Синдром Олбрайта —Мак-Кьюна

4.Гипотиреоз

5.Синдром Сильвера

6.Эстрогенсодержащие медикаментозные средства В. Неполное преждевременное половое созревание

1.Преждевременное телархе

2.Преждевременное адренархе

3.Преждевременное пубархе II. Гетеросексуальное преждевременное половое созревание А. Опухоли яичников Б. Опухоли надпочечников В. Врожденная гиперплазия надпочечников

В 10% случаев к преждевременному половому созреванию приводят органические за­болевания головного мозга, включая опухоли (гипоталамические глиомы, астроцитомы, эпендимомы, герминомы и гамартомы), энцефалит, менингит, гидроцефалию, травмы го­ловы, склероз серого бугра и нейрофиброматоз. Больных с такими нарушениями важно отличать от лиц с идиопатическим преждевременным половым созреванием, причем у боль­ных, считавшихся «идиопатическими», иногда находят перечисленные опухоли. Правда, у большинства больных с достаточно тяжелыми органическими повреждениями, чтобы вызвать преждевременное половое созревание, имеются явные неврологические снмптомы. Поэтому в обследование всех больных с преждевременным пубертатом необходимо включать рентгенографию черепа и компьютерную томографию мозга. Успех лечения за­висит от характера процесса, но хирургическая операция и облучение иногда помогают даже при опухолях, если их удается своевременно и правильно локализовать.

Редко причиной изосексуального преждевременного полового развития является ви­рилизирующая врожденная гиперплазия надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы у девочек, лечить которых начали позже 4—8-летнего возраста. После начала за­местительной терапии глюкокортикоидами у таких больных может проявляться истинное изосексуальное преждевременное половое созревание ( гл.325).

Преждевременный псевдопубертат.Преждевременным псевдопубертатом называют состояние, при котором у девочек вследствие повышенного образования эстрогенов происходит феминизация, но овуляции и циклических менструаций не возни­кает. Наиболее часто причиной преждевременного псевдопубертата служат кисты или опу­холи яичников, секретирующие эстрогены (гранулезотекаклеточные опухоли). Гранулезотекаклеточные опухоли в сочетании с полипозом кишечника и пигментацией слизистых оболочек встречаются при синдроме Пейтца —Егерса. К другим опухолям яичников, кото­рые секретируют эстрогены (или андрогены, превращающиеся в эстрогены вне яичников), относятся дисгерминомы, тератомы, цистаденомы и карциномы ( также гл.296). Опу­холи яичников можно обнаружить при ректоабдоминальном исследовании. Эффективны также ультразвуковое исследование, компьютерная томография и/или лапароскопия. Те­ратомы и хориокарциномы яичников, а также другие карциномы, секретирующие ХГЧ, не вызывают преждевременного полового созревания у девочек, если только опухоль не секретирует одновременно эстрогены (ХГЧ или ЛГ в отсутствие ФСГ не стимулируют про­дукцию эстрогенов яичниками). Редко причиной изосексуального преждевременного по­лового созревания бывают также феминизирующие опухоли надпочечников, которые либо непосредственно вырабатывают эстрогены, либо секретируют слабые андрогены, высту­пающие в роли предшественников эстрогенов во внежелезистых тканях.

Кроме того. причинами преждевременного псевдопубертата могут быть следующие:

1)синдром Олбрайта —Мак-Кьюна (множественная фиброзная остеодисплазия), характе­ризующийся гиперпигментацией кожных покровов (пятна цвета кофе с молоком), кистоз­но-фиброзной дисплазией костей и преждевременным половым развитием. У некоторых из этих больных секреция гонадотропинов повышена, но у большинства отмечают низкие уровни этих гормонов и независимое от них преждевременное половое развитие. Иногда при этом синдроме наблюдается истинное преждевременное половое созревание ( гл. 334); 2) первичный гипотиреоз, при котором возрастает секреция не только тиреотропин-рилизинг-гормона (ТРГ), но и других гипоталамических гормонов, что ведет к повыше­нию уровня ФСГ и секреции эстрогенов яичников, часто на фоне галактореи;3) синдром Сильвера, или врожденная асимметрия, сопровождающаяся низкорослостью и прежде­временной феминизацией;4) лечение средствами, содержащими эстрогены, включая при­менение эстрогенсодержащих кремов по поводу сыпи или прием каких-либо эстрогенов внутрь.

Неполное изосексуальное преждевременное половое созрева­ние.Это такое состояние, когда преждевременно появляется какой-либо один признак полового созревания, причем эти признаки могут быть разными. Увеличение грудных желез у девочек, не достигших возраста 4 лет (преждевременное телархе), без других проявлений секреции эстрогенов и без преждевременного созревания скелета относят за счет временно­го повышения чувствительности к тем небольшим количествам эстрогенов, которые при­сутствуют в крови до полового созревания. Это состояние обычно не прогрессирует и исче­зает спонтанно. Иногда раньше обычного начинается рост волос в подмышечных впади­нах и/или на лобке (так называемые преждевременные адренархе и пубархе) без появления других вторичных половых признаков. Это обусловлено секрецией ан­дрогенов надпочечниками и представляет собой вариант нормального полового созрева­ния. От синдромов вирилизации он отличается отсутствием клиторомегалии. В таких слу­чаях лечения не требуется и половое созревание укладывается в средние сроки.

Гетеросексуальное преждревременное половое созревание.Вирилизация у девочек пре­пубертатного возраста обусловливается обычно врожденной гиперплазией надпочечни­ков или секрецией андрогенов опухолями яичников или надпочечников. Проявления ви­рилизации описаны в гл.46. У девочек с врожденной гиперплазией надпочечников вири­лизация служит обычно главной причиной сомнений в половой принадлежности ( гл.333).

Обследование больных с преждевременным половым созреванием.Обследование по поводу преждевременного полового развития включает тщательный сбор анамнеза и ме­дицинское освидетельствование с применением ректоабдоминального исследования, уль­тразвукового исследования области живота, оценки костного возраста и определения уров­ня гонадотропинов (а также андрогенов или эстрогенов по показаниям). При подозрении на неврологические нарушения, если нет признаков опухоли яичников или надпочечни­ков, показаны рентгенография черепа и дальнейшие диагностические исследования.

Репродуктивный возраст

Нарушения менструального цикла. Патологические маточные кровоте­чения.В период между менархе и менопаузой почти у каждой женщины происходит одно или несколько патологических маточных кровотечений. Это любые кровотечения, различающиеся по периодичности, длительности или объему от таковых при нормальном менструальном цикле. Для описания характера таких нарушений использовали различ­ные термины — «меноррагия» (гиперменорея), «метроррагия» и «менометроррагия»). Логичнее, однако, разделять патологические маточные кровотечения на связанные с овуляторными или ановуляторными циклами.

Овуляторные циклы. В норме менструальные кровотечения при овуляторных циклах спонтанны, регулярны, цикличны, предвидимы и зачастую сопровождаются ощу­щением дискомфорта (дисменорея). Отклонения от этого при сохранении регулярности и предсказуемости циклов чаще всего обусловливаются органическими заболеваниями пу­тей оттока. Например, регулярные, но удлиненные и обильные кровотечения в отсутствие общих заболеваний (гиперменорея) могут быть следствием патологии матки, в частности подслизистых лейкомиом, аденомиоза или полипоза эндометрия. Регулярные, цикличес­кие, предвидимые менструации, характеризующиеся мажущимися или прозрачными вы­делениями, называются гипоменореей. Они обусловлены обструкцией путей отто­ка, как это наблюдается при внутриматочных спайках или рубцевании шейки матки. Кро­вотечения, наблюдающиеся между регулярными овуляторными менструациями, нередко также обусловлены повреждениями шейки матки и эндометрия. Исключением из патоло­гических маточных кровотечений, зависящих от органических заболеваний матки, явля­ются случаи регулярных кровотечений с частотой, превышающей один раз через каждый 21 день (полименорея). Такие циклы могут представлять собой вариант нормы.

Ановуляторные циклы. Маточные кровотечения, непредсказуемые по объ­ему, срокам начала и продолжительности, обычно безболезненные, называют дисфун­кциональными маточными кровотечениями. Это нарушение связано не с патологией матки, а с хронической ановуляцией и возникает при прерывании нормаль­ной прогрессирующей последовательности фолликулярной и лютеиновой фаз, определяе­мой доминантным фолликулом и образующимся из него желтым телом. Как отмечалось выше, нормальное маточное кровотечение при овуляторных циклах обусловливается пре­кращением влияния прогестерона; для его начала требуется предварительная подготовка эндометрия эстрогенами (при проведении пробы с отменой прогестерона у кастрирован­ных женщин или женщин в постклимактерическом периоде кровотечения, как правило, не возникает).

Дисфункциональные маточные кровотечения наблюдаются у женщин, у которых на­рушена синхронность активности отдельных звеньев гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, необходимой для регулярных овуляторных циклов. Это чаще всего бывает в начале и конце репродуктивного периода, но иногда и как следствие временных стрессов, вызванных интеркуррентными заболеваниями.

С другой стороны, в основе первичных дисфункциональных маточных кровотечений могут лежать по крайней мере три патофизиологических механизма.

1.Кровотечение, связанное с отменной эстрогенов, возникает при отмене ранее назначенных эстрогенов кастрированным женщинам или женщинам в пост­климактерическом периоде. Как и при других дисфункциональных маточных кровотече­ниях, это менструальное кровотечение обычно безболезненно.

2.Кровотечение прорыва, вызванное эстрогенами, возникает при длительной постоянной стимуляции эндометрия эстрогенами, которая не прерывается цик­лами повышения и угасания секреции прогестерона. Это наиболее часто встречающееся дисфункциональное маточное кровотечение, оно обусловлено ановуляцией, сопровожда­ющейся хронической ациклической продукцией эстрогенов, как это наблюдается у жен­щин с болезнью поликистозных яичников. В анамнезе у таких женщин можно найти упо­минание о нерегулярных, непредсказуемых менструациях, олигоменорее или аменорее ( ниже). Кроме того, кровотечение эстрогенного прорыва может возникать у женщин с ги­погонадизмом, хронически (без перерыва) получающих эстрогены, или у женщин с эстрогенсекретирующими опухолями яичника. Кровотечение эстрогенного прорыва может быть очень сильным и непредсказуемым по продолжительности, объему и времени возникнове­ния. Характерно истончение эндометрия, поскольку в интервале между кровотечениями он не успевает восстановиться полностью.

3.Кровотечение прорыва, вызванное прогестероном, возникает при чрезмерно высоком отношении уровней прогестерона и эстрогенов, например, у жен­щин, длительно пользующихся низкодозовыми пероральными контрацептивами.

Обследование больных с дисфункциональными маточными кровотечениями в репро­дуктивном периоде начинают с тщательного опроса о характере предшествующих мен­струаций и возможной гормональной терапии в прошлом. Причем необходимо исклю­чить кровотечения из прямой кишки, мочевого пузыря, влагалища или шейки матки. В случае маточного кровотечения следует исключить также возможность нарушений, свя­занных с беременностью, такие как аборт или эктопическую беременность. Если дисфун­кциональное маточное кровотечение установлено, рациональный подход к лечению за­ключается в следующем. При первом появлении дисфункционального кровотечения, если оно не слишком обильно и не сопровождается дискразией, больную можно оставить под наблюдением. Умеренно тяжелое кровотечение можно купировать относительно высоки­ми дозами эстрогенных пероральных контрацептивов, назначаемых в течение 3 нед. Эф­фективен также прием 3—4 пилюль низкодозовых пероральных контрацептивов в день в течение 1 нед с последующим уменьшением количества пилюль до обычной дозы на про­тяжении 3 нед. При более тяжелом маточном кровотечении необходимы госпитализация, постельный режим и внутримышечные инъекции эстрадиола валерата (10 мг) и 17a-гидроксипрогестерона капроата (500 мг), а также внутривенные или внутримышечные введе­ния конъюгированных эстрогенов (25 мг). После первых неотложных мер следует назна­чить препараты железа, а рецидив кровотечения предотвратить приемом пероральных кон­трацептивов в течение 2—3 мес (или более, если нежелательна беременность). В других случаях каждые 2—3 мес можно индуцировать менструации пероральным приемом 10 мг медроксипрогестерона ацетата 1 или 2 раза в день в течение 5 дней. Если гормональная терапия не купирует маточное кровотечение, необходимо провести биопсию эндометрия или расширение шейки с выскабливанием. Вообще у женщин с ком рака эндометрия (т. е. приближающихся к возрасту менопаузы или с массивным ожирением) показано взя­тие проб маточной ткани еще до назначения гормональной терапии. У овулирующих жен­щин репродуктивного возраста рак эндометрия возникает редко.

Аменорея.Аменореия —это отсутствие менархе у девочек, достигших 16-летнего возраста, независимо от выраженности вторичных половых признаков, или отсутствие менструаций на протяжении 6 мес у женщин с ранее периодическими менструациями. Од­нако необходимо обследовать и женщин, не удовлетворяющих этим критериям, если:1) больная и/или члены ее семьи обеспокоены таким состоянием;2) у 14-летней девочки не развиты грудные железы или 3) отмечается неопределенность половой принадлежности или вирилизация ( гл.333). Различают аменорею первичную (у женщин, никогда не менструировавших) и вторичную (у женщин, у которых какое-то время менструации были, а затем прекратились). Как первичную, так и вторичную аменорею могут вызвать некото­рые заболевания. Например, у большинства женщин с дисгенезией гонад диагностируют первичную аменорею, но иногда у них сохраняется несколько фолликулов и какое-то вре­мя происходит овуляция, так что иногда возможна беременность. Для больных с хрони­ческой ановуляцией (болезнь поликистозных яичников) чаще характерна вторичная аме­норея, но иногда наблюдается и первичная. Поэтому деление аменореи на первичную и вторичную помогает дифференциальной диагностике меньше, чем классификация, осно­ванная на исходных физиологических причинах:1) анатомических дефектах;2) недоста­точности яичников и 3) хронической ановуляции с наличием или отсутствием эстрогенов.

Анатомические дефекты. Препятствовать менструальным кровотечениям могут различные анатомические или структурные дефекты женских половых путей. Эти дефекты могут заключаться в слипании или сращении половых губ, что часто связано с нарушениями полового развития, в частности с женским псевдогермафродитизмом (врож­денная гиперплазия надпочечников или действие материнских андрогенов inutero) ( гл.333). Причиной аменореи могут быть также врожденные дефекты влагалища, неперфо­рированная девственная плева и поперечные влагалищные перегородки. У таких женщин менструальная кровь скапливается за барьером и могут возникать циклические боли в жи­воте.

Наблюдают также агенезию мюллеровых структур (синдром Майера —Рокитанского —Кюстера —Хаузера) ( гл.333), уступающую по частоте в качестве причины первич­ной аменореи только дисгенезии гонад. Женщины с этим синдромом обладают кариоти­пом 46, XX, у них хорошо развиты вторичные половые признаки и нормально функцио­нируют яичники, но влагалища у них нет либо оно резко гипоплазировано. Матка пред­ставлена лишь рудиментарными тяжами рогов с обеих сторон, но если в них есть эндомет­рий, то, как и при других формах обструкции путей оттока, могут возникать циклические боли в животе и скопление крови. У 30% больных имеются анатомические нарушения мо­чеполовых путей и у 10% аномалии скелета, главным образом позвоночника. При поста­новке диагноза важно отличить больных с агенезией мюллеровых структур от таковых с полной тестикулярной феминизацией, при которой генетические мужчины (46,XY) стести-кулами дифференцируются у лиц с женским фенотипом, имеющих слепо заканчивающееся влагалище и не имеющих матки. У лиц с тестикулярной феминизацией грудные железы развиты по женскому типу, но плохо растут волосы под мышками и на лобке. Это заболе­вание обусловлено дефектом внутриклеточного цитоплазматического белка-рецептора андрогенов, что приводит к выраженной резистентности к действию тестостерона ( гл. 333). Тестикулярную феминизацию можно диагностировать., если в сыворотке будет обна­ружен уровень тестостерона, характерный для мужчин, или кариотип 46,XY, тогда как диагноз агенезии мюллеровых структур ставят по кариотипу 46,ХХ, двухфазной базаль­ной температуре тела, характерной для овулирующих женщин, и повышенному уровню прогестерона во время лютеиновой фазы.

Редко причиной отсутствия матки у фенотипических женщин с кариотипом 46,XY и отсутствием полового созревания служит так называемый синдром тестикулярной регрес­сии или тестикулярной агенезии ( гл.333).

К другим видам патологии матки, которые вызывают аменорею, относится обструк­ция шейки матки вследствие рубцевания или стеноза, часто возникающая в результате хи­рургической операции, электрокоагуляции или криотерапии. После выскабливания (обыч­но по поводу послеродового кровотечения или с целью терапевтического аборта), ослож­ненного инфекцией, может возникнуть деструкция эндометрия (синдром Ашермана). Этот диагноз подтверждают гистеросальпингографией или обнаружением при гистероскопии рубцевания или спаек эндометрия.

При нарушении путей оттока показано хирургическое вмешательство. Восстанови­тельная операция при агенезии влагалища приводит к появлению нормальных менструа­ций и возможности забеременеть только при наличии интактной матки.

Недостаточность яичников. Первичная недостаточность яичников сопро­вождается повышением содержания гонадотропинов в плазме и может быть вызвана ря­дом причин. Наиболее частая причина — дисгенезия гонад, при которой отсут­ствуют зародышевые клетки и яичники замещены фиброзными тяжами ( также гл.60 и 333). Женщин с дисгенезией гонад можно разделить на две группы по кариотипу. Чаще данная патология обусловлена делецией генетического материала в Х-хромосомах (при­мерно 60% случаев дисгенезии гонад). Кариотип 45,Х находят почти у 50% больных, при­чем у большинства из них имеются соматические дефекты, включая низкорослость, шей­ные складки, куриную грудь и сердечно-сосудистые нарушения, в совокупности называе­мые фенотипом Тернера. У остальных больных с измененными Х-хромосомами находят хромосомный мозаицизм со структурными нарушениями Х-хромосомы или без таковых. Наиболее частая форма мозаицизма — это 45,Х/46,ХХ. У больных с кариотипом 45,Х опу­холи половых желез возникают редко, но у жещин с хромосомным мозаицизмом с участи­ем Y-хромосомы встречаются злокачественные опухоли гонад. Поэтому во всех случаях аменореи, обусловленной недостаточностью яичников, следует проводить хромосомный анализ и при наличии Y-хромосомы гонадныетяжи необходимо удалять. Примерно у 90% лиц с дисгенезией гонад вследствие делеции генетического материала в Х-хромосоме ни­когда не бывает менструальных кровотечений, а у остальных 10% сохраняется достаточ­ное число фолликулов, чтобы возникали менструации, а в редких случаях — и беремен­ность. Продолжительность менструального и репродуктивного периода у таких женщин всегда укорочена.

Около 10% женщин с двусторонними тяжами вместо гонад имеют нормальный карио­тип 46,XX или 46,XY; в таких случаях говорят о чистой дисгенезии гонад. Из-за дефицита эстрогенов преждевременного заращения эпифизарных щелей у таких боль­ных не происходит, и при наличии нормального хромосомного набора рост их либо нор­мален, либо выше среднего. Чистая дисгенезия гонад не является фенотипически или хро­мосомно гомогенным состоянием. Ряд случаев обусловлен сцепленными с Х-хромосомой или аутосомными генетическими дефектами. Другие возможные причины включат хро­мосомный мозаицизм, ограниченный тканью половых желез, и деструкцию зародышевой ткани inuteroпод действием инфекций и других факторов внешней среды. Примерно у 10% таких лиц с кариотипом 46,XYразвиваются признаки вирилизации, включая клиторомегалию; частота появления опухолей в гонадных тяжах у них повышена. Поэтому при наличии Y-хромосомы, как отмечалось выше, гонадные тяжи следует профилактически удалять. Примерно у 60% женщин с кариотипом 46,XX менструаций не бывает, а у осталь­ных они появляются один или несколько раз, и иногда эти женщины могут забеременеть.

К другим причинам недостаточности яичников и аменореи относят дефицит 17a-гидроксилазы или 17,20-десмолазы, преждевременную яичниковую недостаточность, синд­ром резистентности яичников, химиотерапию или лучевое лечение по поводу злокачествен­ных новообразований. Дефицит 17 й-гидроксилазы характеризуется первичной аменореей, половым инфантилизмом и гипертензией, которая связана с повышенной про­дукцией дезоксикортикостерона (ДОК), тогда как у женщин с дефицитом 17,20-десмолазы первичная аменорея и половой инфантилизм наблюдаются на 4)оне нормального артери­ального давления ( гл.325 и 333). Преждевременную яичниковую недо­статочность, или преждевременную менопаузу, диагностируют у тех женщин, у которых менструации прекратились в возрасте до 40 лет. В этом случае яичники напоминают таковые у женщин в постклимактерический период, а именно содержат очень мало или вообще не содержат фолликулов вследствие ускоренной их атрезии. Преждевре.менная недостаточность яичников, обусловленная антителами к овариальной ткани, мо­жет быть одним из компонентов полигландулярной недостаточности, включающей еще и недостаточность надпочечников, гипотиреоз и другие аутоиммунные нарушения ( гл. 334). Редкой формой яичниковой недостаточности является синдром резистент­ности яичников. В этом случае в яичниках содержится много фолликулов, но их развитие останавливается до антральной стадии, возможно, из-за резистентности первых к действию ФСГ. Чтобы отличить это состояние от 46,ХХ-варианта чистой дисгенезии гонад, при котором также не происходит полового созревания, необходимо проводить биопсию яичников. Однако с клинической точки зрения такая дифференциация бесполез­на, поскольку в обоих случаях лечение по поводу бесплодия обычно неэффективно.

Хроническая ановуляция. Хроническая ановуляция служит причиной мно­гих (80% или более) эндокринологических нарушений в гинекологии. У женщин с хрони­ческой ановуляцией не происходит спонтанной овуляции, но при адекватном лечении ову­ляция возможна. Яичники таких больных неспособны циклически секретировать эстроге­ны. Нужно отличать женщин, у которых продукция эстрогенов достаточна, чтобы после тера­пии прогестероном возникло кровотечение отмены, отбельных, у которых не вырабатывается такое количество эстрогенов, чтобы появилось кровотечение, связанное с отменой прогестеро­на, у которых часто наблюдается дисфункция гипоталамо-гипофизарной системы.

Хроническая ановуляция в путствии эстрогенов. О женщи­нах с хронической ановуляцией, у которых после введения прогестерона возникает крово­течение отмены, говорят, что они находятся в состоянии «эструса», обусловленного ацик­лической продукцией эстрогенов (в основном эстрона) вследствие внежелезистой арома­тизации путствующего в крови андростендиона. Этот синдром называют болезнью пол и кистозных яичников (БПКЯ). Он характеризуется бесплодием, гирсутиз­мом, ожирением и аменореей или олигоменореей. Если у больных с БПКЯ и появляются спонтанные маточные кровотечения, нельзя предсказать их начало, продолжительность и объем. Иногда они могут быть тяжелыми. Дис4)ункциональные маточные кровотечения обусловливаются, как правило, эастрогеновым прорывом ( выше).

Это заболевание, которое может передаваться по наследству как аутосомно-доминан­тный или сцепленный с Х-хромосомой признак, впервые описано Стейном и Левенталем как характеризующееся увеличенными поликистозными яичниками. Однако в настоящее время известно, что данный синдром и сопутствующие ему эндокринные нарушения обус­ловлены разнообразными патологоанатомическими изменениями в яичниках, причем лишь некоторые из них приводят к увеличению этих желез и ни одно не является патогномонич­ным. Чаще всего обнаруживают белые гладкие склеротические яичники с утолщенной кап­сулой, множеством кист фолликулов, находящихся на разных стадиях атрезии, гиперпла­зией теки и малым числом (или полным отсутствием) белых тел. В других случаях в яични­ках находят гипертекоз, при котором строма гиперплазирована и может содержать пере­груженные липидами лютеиновые клетки. Таким образом, БПКЯ —это клинический ди­агноз, базирующийся на сочетании хронической ановуляции с различной выраженностью признаков избытка андрогенов.

331 -7. Предполагаемый механизм инициации и поддержания хронической ановуля­ции при болезни поликистозных яичников (БПКЯ).

Инициирующим моментом может служить избыток надпочечниковых андрогенов вне яичников. Лече­ние больных с БПКЯ предполагает размыкание этого порочного круга в различных точках. (ПоS.S.C. Yen a. R.B.JafTe,1986: U. Goebelsman, in: D.R.Mishell Jr. a.V. Davajan.)

У большинства женщин с БПКЯ первая менструация появляется в ожидаемое время, но предсказать начало маточных кровотечений, их продолжительность и объем невозмож­но. Аменорея наступает через разное время, хотя у некоторых больных она бывает и пер­вичной. Признаки избытка андрогенов (гирсутизм) появляются обычно ко времени ме­нархе. Существует мнение, что это заболевание возникает как усиленное адренархе у дево­чек с ожирением (331-7). Сочетание повышенного уровня надпочечниковых андроге­нов с ожирением должно было бы приводить к усиленному образованию эстрогенов вне яичников и создавать ациклическую цепь положительной обратной связи с секрецией ЛГ и отрицательной обратной связи с секрецией ФСГ. В результате отношение ЛГ/ФСГ в плаз­ме должно было бы превышать 2, что характерно для данного состояния. Повышенный уровень ЛГ мог бы затем приводить к гиперплазии клеток стромы и теки в яичниках и увеличивать продукцию андрогенов, что в свою очередь обеспечивало бы приток субстра­тов для периферической ароматизации и поддерживало хроническую ановуляцию. В дале­ко зашедших случаях главным источником андрогенов служат яичники, но и надпочечни­ки могли бы продолжать секретировать чрезмерные количества этих соединений. Чем боль­ше выражено ожирение, тем сильнее должна была бы проявляться эта последовательность событий, поскольку клетки жировой ткани ароматизируют андрогены в эстрогены, кото­рые в свою очередь усиливают неадекватную секрецию ЛГ за счет механизма положитель­ной обратной связи.

Следовательно, основное нарушение при БПКЯ — это неадекватность одного из сиг­налов, поступающих с периферии в гипоталамо-гипофизарную систему. Действительно, последняя нормально реагирует на высокий уровень эстрогенов, а антиэстрогены, также как кломифенцитрат, могут индуцировать овуляцию. Нарушение сохраняется вследствие повышенного содержания эндорфинов и ингибина в плазме. Представление о том, что глав­ный дефект заключается в неадекватности сигналов, подтверждается результатами иссле­дования яичников. Яичниковые фолликулы у женщин с БПКЯ обладают низкой арома-тазной активностью, но под влиянием ФСГ ароматазная активность в них может норма­лизоваться. Таким образом, ановуляция обусловливается не патологией яичников, а недо­статочностью ФСГ и избытком ЛГ. Между СПКЯ, или гипертекозом, папиллярно-пиг­ментной дистрофией кожи и сахарным диабетом вследствие инсулинорезистентности су­ществует связь. Однако механизмы этой связи остаются неясными. изменения уровня гонадотропинов повторяют таковые при нормальном половом созрева­нии ( 331-1).

Кроме того, к возникновению гипогонадотропного гипогонадизма приводят хрони­ческие инвалидизирующие заболевания, такие как болезни почек в последней стадии, зло­качественные новообразования или синдром нарушенного всасывания. Считают, что и в этих случаях принимает участие гипоталамический механизм.

Лечение при хронической ановуляции, возникающей в результате гипоталамических нарушений, заключается в преодолении стрессовой ситуации, уменьшении физической нагрузки и, если возможно, предотвращении снижения массы тела. Такие женщины, по-видимому, предрасположены к остеопорозу, и тем из них, кто не планирует беременности, показана заместительная терапия эстрогенами для индукции и сохранения нормальных вторичных половых признаков и профилактики снижения костной массы. Если же бере­менность желательна, показано лечение гонадотропинами или гонадорелином ( раздел «Лечение»). По возможности лечение должно быть направлено на восстановление функ­ции гипоталамуса.

При нарушении функции гипофиза может возникать эстрогендефицитная форма хро­нической ановуляции. В ее основе лежат по меньшей мере два механизма: выпадение сек­реции гонадотропинов при поражениях, сопровождающихся разрушением или ингибиро­ванием гонадотро4)ных клеток (хромофобные аденомы, синдром Шихена), и торможение секрекции гонадотропинов под влиянием избытка пролактина (пролактинома). На долю опухолей гипофиза приходится примерно 10% всех внутричерепных опухолей, и они мо­гут вообще не секретировать гормоны или секретировать один или несколько гормонов ( гл.321). В прошлом большинство гипофизарных опухолей считали нефункционирую­щими хромофобными аденомами, но у 50—70% подобных больных оказался повышен­ным уровень пролактина. Это может определяться как опухолевой секрецией пролактина (пролактиномы), так и тем, что опухолевая масса препятствует нормальному ингибитор­ному влиянию гипоталамуса на секрецию пролактина.

Различают микропролактиномы (менее 10ммв диаметре) и макропролактиномы (бо­лее 10мм). Больные с избытком пролактина, сопровождающимся низким содержанием ЛГ и ФСГ, составляют особую подгруппу лиц с гипогонадотропным гипогонадизмом. Повы­шенное содержание пролактина в сыворотке отмечают у 10% или более женщин с амено­реей и больше чем у 50% женщин с галактореей и аменореей. При данном заболевании аменорея чаще всего обусловлена снижением или отсутствием продукции эстрогенов, но иногда при пролактинсекретирующих опухолях сохраняются нормальные овуляторные менструации или развивается хроническая ановуляция в путствии эстрогенов. Боль­шинство пролактинсекретирующих аденом растет медленно, а некоторые, достигнув опре­деленных размеров, прекращают рост. Все большее число случаев диагностирования про­лактинсекретирующих аденом можно объяснить, по-видимому, повышенной насторожен­ностью врача, более совершенными методами лучевой диагностики и появлением радио­иммунологических методов определения пролактина. Однако, поскольку, по данным ста­рых аутопсийных материалов,9—23% гипофизарных аденом обнаруживали у женщин, не предъявлявших никаких жалоб, клиническое и прогностическое значение небольших мик­роаденом остается неясным. Тем не менее, когда при опухолях любого размера у жен­щин появляются симптомы аменореи или галактореи, следует подумать о лечении, а когда имеются нарушения полей зрения или тяжелые головные боли, необходимо начать тера­пию бромокриптином или прибегнуть к нейрохирургическому вмешательству. Вопросы обследования, дифференциальной диагностики и лечения больных с гиперпролактинемией рассматривались в гл.321. Во второй половине беременности пролактинсекретирующие опухоли гипофиза могут увеличиваться в размерах и приводить к головным болям, сдав­лению перекреста зрительных нервов и слепоте. Поэтому при желании беременности до индукции овуляции необходимо исключить гипофизарные опухоли.

Крупные опухоли гипофиза, такие как хромофобные аденомы, независимо от нали­чия гиперпролактинемии, сопровождаются недостаточностью не только гонадотропинов, но и других гормонов ( гл.321).

Надолго краниофарингиом, которые, как полагают, развиваются из остатков карма­на Ратке, приходится 3% внутричерепных новообразований. Чаще они появляются на вто­ром десятилетии жизни и могут прорастать в супраселлярную область. В большом процен­те случаев эти опухоли кальцифицируются и их можно обнаружить при обычной рентге­нографии черепа. У больных часто отмечают половой инфантилизм, задержку полового созревания и аменорею в результате гонадотропной недостаточности. Краниофарингио­ма может вызывать также нарушение секреции ТТГ, АКТГ, гормона роста и вазопрессина.

331 -8. Схема обследования женщин с аменореей.

Наиболее часто встречающиеся диагнозы для каждой категории указаны в скобках. Пунктирные ли­нии означают, что в некоторых случаях правильный диагноз может быть установлен только на основа­нии данных анамнеза и освидетельствования.

Пангипопитуитаризм может возникать спонтанно, быть следствием хирур­гического или лучевого лечения по поводу гипофизарных аденом или развиваться в ре­зультате послеродового кровотечения (синдром Шихена). В последнем случае у больных имеются характерные клинические проявления — отсутствие лактации или овуляции, по­теря лобкового и подмышечного оволосения, гипотиреоз и надпочечниковая недостаточ­ность ( гл.321).

Обследование больных с аменореей. Общая схема обследования жен­щин с аменореей приведена на 331-8. При первом врачебном осмотре следует уделять особое внимание трем показателям:1) степени развития грудных желез, наружных генита­лий, лобкового и подмышечного оволосения;2) эстрогенному статусу в настоящее время и 3) наличию или отсутствию матки. Пока не будет доказано обратное, у всех женщин с аме­нореей следует подозревать беременность. Даже если анамнез и освидетельствование не подтверждают этих подозрений, целесообразно исключить беременность с помощью соот­ветствующего проверочного теста. После того, как это сделано, причину аменореи часто удается выяснить по данным анамнеза и обследования. Например, если у ранее менструи­ровавших женщин в анамнезе есть указания о ранее проводившемся выскабливании, это позволяет предположить синдром Ашермана; у женщин с первичной аменореей и половым инфантилизмом следует проводить дифференциальную диагностику между дисгенезией гонад и гипопитуитаризмом, и, кроме того, уже при простом освидетельствовании неред­ко можно предположительно диагностировать дисгенезию гонад (синдром Тернера) или анатомические дефекты в путях оттока (агенезии мюллеровых структур, тестикулярная феминизация или стеноз шейки матки). После установления предполагаемой конкретной причины необходимо подтвердить диагноз (например, исследовать хромосомный карио­тип или определить содержание гонадотропинов в плазме). Уже при первом обследовании полезно также определить содержание пролактина в сыворотке.

Эстрогенный статус оценивают по влажности и складчатости слизистой оболочки вла­галища, а также по способности шеечной слизи растягиваться и при высыхании образовы­вать картину папоротника. При неопределенности получаемых результатов показано вве­дение прогестинов; чаще всего назначают медроксипрогестерона ацетат в дозе 10 мг внутрь

1или 2 раза в течение 5 дней или внутримышечно вводят прогестерон в масле в дозе 100 мг (следует подчеркнуть, что прогестерон ни в коем случае нельзя вводить, пока не будет ис­ключена беременность). Если уровень эстрогенов достаточен (а пути оттока интактны), то в течение недели после окончания введения прогестинов возникает менструальное крово­течение. В этом случае (кровотечение отмены) диагностируют хроническую ановуляцию в путствии эстрогенов, обычно это болезнь поликистозных яичников.

Если кровотечения отмены не возникает, последующие действия зависят от результа­тов ранее проведенного определения уровня пролактина. При повышенном содержании пролактина в плазме или наличии галактореи следует провести рентгенографию гипофи­за. При нормальном уровне пролактина в плазме у ановуляторных женщин с отсутствием эстрогенов следует определить содержание гонадотропинов. Если оно повышено, диаг­ностируют недостаточность яичников. Если же оно понижено или находится в пределах нормальных колебаний, диагностируют либо гипоталамо-гипофизарные нарушения, либо анатомический дефект в путях оттока. Как уже отмечалось, патологию путей оттока обыч­но можно заподозрить или установить, исходя из данных анамнеза и освидетельствова­ния. Если на основании осмотра не удастся сделать определенного заключения, целесооб­разно провести курс эстрогенов с прогестинами (1,25 мг пероральных конъюгированных эстрогенов в день в течение 3 нед с добавлением 10 мг медроксипрогестерона ацетата в последние 5—7 дней курса эстрогенов) с проверкой через 10 дней. Если кровотечения не возникает, диагноз синдрома Ашермана или других анатомических дефектов путей отто­ка подтверждают с помощью гистеросальпингографии или гистероскопии. Если же после сочетанного введения эстрогенов с прогестинами кровотечение отмены возникает, то сле­дует думать о хронической ановуляции в отсутствие эстрогенов (функциональная гипота­ламическая аменорея). В таких случаях показано лучевое исследование гипоталамо-гипо­физарной области независимо от уровня пролактина, поскольку существует опасность про­пустить опухоль гипоталамо-гипофизарной системы и поскольку диагноз функциональ­ной гипоталамической аменореи устанавливается методом исключения (гл.321).

Бесплодие.Бесплодие, или неспособность забеременеть в течение 1 года половой жиз­ни без предохранения, наблюдают примерно у 10—15% супружеских пар. Это одна из на­иболее распространенных жалоб, по поводу которой женщины обращаются к гинекологу. В 40% случаев бесплодие семей связано с патологией мужчин ( гл.44 и 330). У женщин оно в 30% обусловливается отсутствием овуляции, в 50% — патологией тазовых органов, такой как заболевание маточных труб или эндометриоз, и в 10% — патологией шейки мат­ки. У 1 0—20% бесплодных женщин причину этого состояния выяснить не удается. В таких семьях большой процент бесплодия можно объяснить иммунологическими причинами. Наконец, бесплодие у женщин может быть обусловлено дисфункцией лютеино­вой фазы, когда овуляция, по-видимому, происходит, но прогестерона вырабатывает­ся недостаточно, чтобы эндометрий мог подготовиться к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Это состояние относят на счет неадекватной секреции или действия ФСГ с пос­ледующим недостаточным образованием эстрогенов доминантным фолликулом во время фолликулярной фазы.

Обследование бесплодных пар начинают с выяснения виновника бесплодия — муж­чины или женщины. Для этого проводят анализ семенной жидкости мужчины ( гл.330) и проверяют наличие овуляции у женщины. Овуляторность цикла проверяют путем ежед­невного в течение месяца измерения базальной температуры тела. Иногда температурную кривую не удается точно зарегистрировать и в качестве доказательства овуляции можно использовать повышенный уровень прогестерона во время лютеиновой фазы. Для доказа­тельства овуляции или дисфункции лютеиновой фазы целесообразно также гистологичес­ки исследовать биоптаты эндометрия.

Если бесплодие сопровождается аменореей, то дальнейшие действия соответствуют пос­ледовательности, показанной на 331-8. Когда в основе бесплодия лежит ановуляция, вызванная болезнью поликистозных яичников, можно индуцировать овуляцию кломифен-цитратом, менопаузными гонадотропинами человека, гонадорелином или иногда клино­видной резекцией яичников. В случаях гиперпролактинемии для индукции овуляции при­меняют бромокриптин. При обнаружении пролактином необходимость соответствующе­го лечения перед индукцией овуляции остается спорной. Терапевтические мероприятия, рекомендуемые в таких ситуациях, включают наблюдение, повторные курсы бромокриптина, облучение или хирургическую резекцию опухоли ( гл.321).

Для проверки состояния маточных труб и полости матки можно проводить гистеросальпингографию. Дальнейшее обследование маточных труб и яичников предполагает диагностическую лапароскопию и выяснение окрашиваемости фимбрий после чресшеечного введения краски во время лапароскопии. Микрохирургическая коррекция поврежденных и ранее перевязанных маточных труб приводит к явному росту частоты беременнос­тей. Другой способ лечения заключается в удалении околотрубных и фибриальных спаек с помощью лазерного пучка. Эндометриоз можно обнаружить при лапароскопии, влечение при эндометриозе, сопровождающемся бесплодием, включает хирургическую резекцию эндометриальных имплантатов или временное подавление гонадотропинов даназолом (400— 800 мг внутрь в дробных дозах в течение 4—6 мес), аналогами ЛГРГ (распыление в нос или подкожная инъекция), а также длительное назначение низкодозовых пероральных кон­трацептивов для стимуляции регрессии имплантатов.

Роль патологии шейки матки в генезе бесплодия оценивают, исследуя шеечную слизь в соответствующее время после совокупления. Это исследование лучше проводить перед са­мой овуляцией (12—13-й день), когда шеечная слизь разжижается и растягивается и по ее виду можно судить о проникновении и выживании сперматозоидов в женских половых путях. Лечение при бесплодии, обусловленном такими причинами, часто остается неэф­фективным.

Если все другие способы лечения безуспешны, можно попытаться осуществить опло­дотворение invitroпереносом эмбриона (ОИВ-ПЭ). Показания к ОИВ-ПЭ у бесплодных пар включают непроходимость труб, патологию шейки матки, эндометриоз, олигоспер­мию и бесплодие, неподдающееся объяснению. Кломифенцитратом и/или МГЧ индуци­руют рост множества фолликулов и получают их при лапароскопии или путем трансабдо­минальной или трансвагинальной аспирации под контролем ультразвука. После оплодот­ворения эмбрионы переносят в полость матки. Имеются данные, что после применения ОИВ-ПЭ успех достигается почти в 30% случаев. К беременности приводило и использо­вание модификации ОИВ-ПЭ, известной как внутрифаллопиев перенос гамет (ВФПГ), при которой смесь сперматозоидов и яйцеклеток вводят в конец маточной трубы при лапаро­скопии.

Медицинские аспекты беременности.Возможность беременности следует учитывать у всех женщин детородного возраста, обследуемых по поводу любого заболевания или при решении вопроса о хирургической операции. Такие воздействия, как рентгеновское облу­чение, назначение лекарственных и наркотических средств, могут представлять опасность для развивающегося плода. При беременности может ухудшаться течение многих заболе­ваний, в том числе гипертензии, болезней сердца, легких, почек и печени, а также метабо­лических и эндокринных нарушений. У всех женщин с нарушенными влагалищными кро­вотечениями или аменореей в течение детородного периода следует подозревать осложне­ния беременности, такие как незавершенный аборт, эктопическая беременность или пато­логия тро4юбласта (пузырный занос или хориокарцинома). В анамнезе женщин с этими осложнениями беременности часто имеются указания на боли в животе и влагалищные кро­вотечения; у них могут обнаруживаться и признаки кровоизлияния в брюшную полость.

Хориокарцинома составляет особую проблему из-за нечеткости проявлений. Половина этих злокачественных новообразований обнаруживается при беременностях, осложенных пузырным заносом, а остальные выявляют после спонтанного аборта, экто­пической беременности или нормальных родов. Больные могут поступать в клинику с при­знаками кровотечения в брюшную полость вследствие разрыва матки, печени или яични­ков, симптомами поражения легких (кашель, кровохарканье, плевритная боль, одышка и дыхательная недостаточность) или со стороны желудочно-кишечного тракта, обычно с при­знаками хронической кровопотери или меленой. Кроме того, у больных могут быть прояв­ления метастазов в головном мозге или почках. Болезнь диагностируют по повышенному уровню b-субъединицы ХГЧ в плазме. В лечебных целях используют химиотерапевтичес­кие препараты (актиномицин Dи/или метотрексат). (Проявления хориокарциномы у муж­чин описаны в гл.297.)

Опухоли яичников (гл.296).

Лечение

Прогестины

Прогестины чаще используют в сочетании с эстрогенами для обеспечения полного со­зревания эндометрия, при лечении состояний гипогонадизма и в комбинированных про­тивозачаточных пилюлях. Терапию прогестинами применяют также для индукции прогестинового эффекта на подготовленный эстрогенами эндометрий (диагностический тест при аменорее), для игибирования гонадотропинов гипофиза (преждевременное половое созревание у девочек и содержащие только прогестины противозачаточные средства), для профилактики гиперплазии при БПКЯ и в качестве паллиативного средства при раке эн­дометрия и грудных желез или для лечения при эндометриозе. Даже когда нужно получить прямой эффект от прогестинов, имеющиеся пероральные средства заменяют синтетические аналоги природного гормона. К пероральным прогестинам относятся медроксипрогестерона ацетат, мегестриола ацетат (Megestrolacetate), норэтистерон и норгестрел (Norgestrel). К парентеральным средствам относятся прогестерон в масле, суспензия медроксипрогестерона ацетата и 17-оксипрогестерона капронат.

Из нежелательных побочных эффектов прогестинов следует отметить кровотечение прорыва, возникающее при длительном их применении, а также тошноту, рвоту и гирсу­тизм. Алкилзамещенные в 17a-положении производные могут нарушать функцию печени. Прогестины противопоказаны при известной или подозреваемой беременности, так как они повышают опасность врожденных уродств.

Эстрогены

Препараты эстрогенов используют для лечения больных с недостаточностью гонад, предупреждения беременности и терапии при дисфункциональных маточных кровотече­ниях и раке грудных желез. (Применение эстрогенов при раке грудных желез рассматрива­ется в гл.295.) Однако ни один из имеющихся пероральных или парентеральных эстроген­ных препаратов не воспроизводит динамики концентрации эстрадиола, характерной для пременопаузальных женщин с нормальным циклом ( 331-5). Эстрогены, которые можно назначать внутрь,— это либо нестероидные агенты (такие как диэтилстильбэстрол), имитирующие действие эстрадиола, конъюгаты эстрогенов, которые приобретают активность только после гидролиза (сульфаты эстрогенов, преимущественно эстрон-суль­фат из мочи беременной кобылы) или аналоги эстрогенов, не метаболизирующие в эстра­диол (местранол, хинестрол) (331-9). При пероральном приеме даже малейших коли-

331 -9. Циркулирующие в крови 4)ормы введенных эстрогенных препаратов.

честв эстрадиола он быстро превращается в эстрон. Поскольку пероральная терапия не воспроизводит и не имитирует суточный характер секреции отсутствующего гормона, ее можно считать лишь фармакологическим, но не физиологическим способом замещения. Подобно этому, и парентеральное введение эстрогенов редко воспроизводит физиологи­ческую ситуацию. Препараты конъюгированных эстрогенов, назначаемые как паренте­рально, так и перорально, плохо превращаются в эстрадиол, а эфиры эстрадиола (эстради­ола бензоат и валерат) редко воспроизводят нормальный уровень эстрадиола в плазме. При парентеральном введении эстрогенов удается создать постоянный их уровень в кро­ви, что находит применение в терапии при симптомах менопаузы. В различные периоды жизни заместительная терапия эстрогенами вызывает разные побочные эффекты.

Гипоэстрогенизм.У женщин со сниженной продукцией эстрогенов, будь то вследствие патологии яичников (дисгенезия гонад) или гипогонадотропного гипогонадизма, цикли­ческое введение эстрогенов следует начинать во время ожидаемого полового созревания. чтобы обеспечить появление и сохранение вторичных половых признаков и предотвра­тить остеопороз. Чаще всего применяют конъюгированные эстрогены (0,625—1,25 мг в день внутрь) и этинил-эстрадиол (Ethinylestradiol) или его предшественники (0,02—0,05 мг внутрь). Большинство врачей рекомендуют в последние несколько дней месячного кур­са эстрогенов добавлять медроксипрогестерона ацетат (5—10 мг в день), чтобы предотвра­тить гиперплазию эндометрия при длительном лечении эстрогенами. При нарушении мен­струальных кровотечений у женщин, получающих заместительную эстрогенную терапию, требуется гистологическое исследование эндометрия. Такую заместительную терапию или пероральные контрацептивы ( ниже) можно применять также с целью подавления сек­реции гипофизарных гонадотропинов, как это делают в случае БПКЯ, где главная цель лечения заключается в подавлении продукции яичниковых андрогенов до тех пор, пока больная не захочет забеременеть.

Для нормального развития вторичных половых признаков у девочек и для ликвида­ции симптомов менопаузы может потребоваться временное введение больших количеств эстрогенов (вдвое превышающих обычную поддерживающую дозу у взрослых). Еще боль­шие дозы парентеральных эстрогенов (10 мг эстрадиола валерата или 25 мг конъюгиро­ванных эстрогенов) в сочетании с прогестинами могут быть необходимы в некоторых слу­чаях дисфункционального маточного кровотечения. Заместительная терапия эстрогенами (100 нг/кг) стимулирует рост у женщин с дисгенезией гонад, но более высокие дозы (400 нг/кг) не влияют на рост. Не говоря уже о потенциальных поздних побочных эффектах всех эс­трогенов ( ниже), эти дозы могут вызывать специфические реакции, включая тошно­ту, рвоту и отеки.

Контроль рождаемости.Поскольку любые методы контрацепции сопряжены с вред­ными побочными эффектами, все врачи должны знать показания, механизм действия и последствия применения соответствующих средств. Кроме того, беременность может ос­ложнить течение хронических заболеваний, поэтому многим больным следовало бы реко­мендовать предохранение от беременности.

Выбирать метод контроля рождаемости должны сами пациенты. К широко использу­емым методам относятся ритмичность половых контактов и воздержания, барьерные ме­тоды, включая применение презервативов, гелей, пенистых средств, свечей и диафрагм, внутриматочные средства (ВМС), гормональные контрацептивы, стерилизация и аборт.

Методика ритмичности контактов и воздержания и барьерные методы эффективны при правильном и постоянном их использовании, но в реальной жизни они часто неэффек­тивны из-за неточности выполнения. Тем не менее эти методы реже других дают неблаго­приятные последствия, а если они и возникают, то ограничиваются небольшими местны­ми аллергическими реакциями. Поэтому их следует рекомендовать при наличии противо­показаний к использованию других средств.

Противозачаточные пилюли и ВМС эффективны, но вызывают серьезные побочные эффекты.

Внутриматочные средства. Большинство ВМС дает эффект в 95—98%. Они разнообразны по форме и размеру, но >-или Т-образные вызывают минимальную боль при установке и редко выпадают. Некоторые ВМС содержат медь, что увеличивает их эф­фективность, а другие — медленно высвобождающиеся прогестины, что требует их заме­ны с интервалом в 1—3 года. Считается, что ВМС предотвращают беременность, вызывая хроническую воспалительную реакцию в эндометрии и тем самым создавая неблагоприят­ную среду для имплантации бластоцисты.

После установки ВМС необходимо периодически проверять правильность их положе­ния. Они могут вызывать как незначительные, так и серьезные побочные эффекты. Часты-

Таблица 331-3.Состав пероральных контрацептивов