ГЛАВА 55. УВЕЛИЧЕНИЕ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ И СЕЛЕЗЕНКИ

Бартон Ф. Хейнес (Barton F. Haynes)

Лимфатические узлы и селезенка составляют основную часть периферической иммунной системы и увеличиваются в размере при различных инфекциях, опу­холях, аутоиммунных и метаболических нарушениях. Увеличение лимфатических узлов (лимфаденопатия) и селезенки (спленомегалия) относится к общим кли­ническим признакам, которые могут обусловить выполнение многочисленных диа­гностических и терапевтических процедур. В настоящей главе преследуется цель ознакомить с этими двумя компонентами иммунной системы и осветить клини­ческую картину и диагностическую оценку больных с лимфаденопатией и спле­номегалией.

Лимфатические узлы представляют собой периферические лимфоидные орга­ны, соединенные с циркуляцией афферентными и эфферентными лимфатическими сосудами ( 55-1) и посткапиллярными венулами. Определенные типы клеток поддерживают каркас и строму лимфатического узла. Фибробласты доминируют в капсуле и трабекулах. Производные фибробластов, выполняющие вспомога­тельную роль, ретикулярные клетки обнаруживаются в В-клеточных зонах кост­номозгового происхождения (фолликулы и герминативные, или зародышевые, центры)^ Тканевые макрофаги, составляющие единую клеточную систему с цир­куляцией моноцитами, в норме распределены повсеместно по лимфатическому узлу. К корковому слою примыкают ретикулярные клетки, называемые дендрит­ными, и островковые, или клетки Лангерганса; оба типа клеток представляют специализированные нефагоцитирующие la-несущие клетки костномозгового про­исхождения, участвующие вместе с макрофагами в презентации антигена на тимусзависимые (Т) и тимуснезависимые (В) клетки. Корковый слой содержит лимфатические фолликулы с герминативными центрами, в которых локализуются В-клеточные зоны лимфатического узла ( 55-1). Первичные лимфатиче­ские фолликулы заселяются IgM- и IgD-несущими В-клетками и Т4⁺-клетками (хелперы/индукторы) еще до антигенного стимула. Вторичные лимфатические фолликулы образуются в результате антигенной стимуляции и содержат во внеш­нем, или покровном, слое IgM- и IgD-несущие В-клетки, а в зародышевом центре (внутренняя зона) — активированные В-клетки, макрофаги, ретикулярные клетки и рассеянные Т4 -клетки (Т-хелперы). Области между первичными и вторичными фолликулами (межфолликулярная зона) и внутри мозгового слоя относятся к Т-клеточной (паракортикальная) зоне. В лимфатическом узле большинство Т-клеток (примерно 80%) имеет фенотип Т4⁺, относящийся к Т-хелперам, другая часть Т-клеток (примерно 20%) имеет фенотип Т8⁺, относящийся к Т-супрессорам/цитотоксическим клеткам.

К наиболее важным факторам, обусловливающим состав и распределение лимфоидных клеток в лимфатическом узле, относятся: 1) генерация de novo T- и В-клеток памяти путем пролиферации антигенстимулированных предшествен­ников; 2) селективная рециркуляция и возврат иммунокомпетентных клеток в лимфатический узел из системной циркуляции. Транспорт через лимфатический узел осуществляется в двух главных направлениях ( 55-1). По афферент­ным сосудам лимфа, содержащая лимфоциты, макрофаги и антигены, поступает в узел через субкапсулярное пространство, дренирует паракортикальный и моз­говой слои, скапливаясь в мозговых синусах, чтобы в последующем поступить в эфферентные сосуды и покинуть лимфатический узел. Вилочковые Т- и В-клет­ки костного мозга с периферической кровью поступают в лимфатические узлы через посткапиллярные венулы, связываясь со специфическими рецепторами на клетках сосудистого эндотелия венул. После стимуляции антигеном и клонального роста, сенсибилизированные Т- и В-клетки, а также секретирующие антитела плазматические клетки удаляются из лимфатического узла в составе эфферент­ной лимфы и далее через грудной лимфатический проток поступают в перифе­рическую кровь.

55-1. Схематическое изображение структуры лимфатического узла. Лимфоциты поступают в узел через афферентные (А), а выводятся из него через эфферентные (Э) лимфати­ческие сосуды. В-клеточная зона — это первичные и вто­ричные фолликулы в коре лимфатического узла, Т-клетки концентрируются в паракортикальной области.

Функция лимфатических узлов опосредована активностью макрофагов, Т- и В-клеток, контактирующих с антигеном и синтезирующих специализированные структуры, оптимально усиливающие взаимодействие макрофагов, что в норме обеспечивает эффективное распознавание антигена, активацию клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа и в конечном счете элиминацию анти­гена.

Увеличение лимфатических узлов может быть обусловлено: 1) увеличением числа доброкачественных лимфоцитов и макрофагов в процессе иммунного от­вета на антиген; 2) инфильтрацией воспалительными клетками при инфекциях, при которых в процесс вовлекаются лимфатические узлы (лимфаденит); 3) про­лиферацией in situ злокачественных лимфоцитов и макрофагов; 4) инфильтра­цией узлов метастатическими злокачественными клетками; 5) инфильтрацией лимфатических узлов макрофагами, нагруженными продуктами метаболизма при болезнях накопления липидов.

В норме при иммунной реакции антигенная стимуляция макрофагов и лим­фоцитов в лимфатических узлах заметно влияет на транспорт лимфоцитов. К од­ному из наиболее ранних признаков воздействия антигена относится усиление кровотока через вовлеченный в процесс лимфатический узел, который в период стимуляции антигеном увеличивается в 10—25 раз по сравнению с нормой. Скоп­лению лимфоцитов в антигенстимулированных узлах способствуют увеличение их миграции через узел, уменьшение оттока из него лимфоцитов и пролиферация отвечающих Т- и В-клеток. Лимфатический узел может, таким образом, в 15 раз превышать нормальные размеры через 5—10 дней после антигенной стимуляции.

В норме у взрослых паховые узлы могут пальпироваться, а их размеры до­стигают обычно 1,5—2 В других участках тела меньший размер лимфатиче­ских узлов обусловлен перенесенной инфекцией: они могут соответствовать нор­ме. Необходимость в обследовании больного с увеличением лимфатических узлов возникает в тех случаях, когда у него обнаруживают новые узлы (один или бо­лее) диаметром 1 см и более и врачу неизвестно, связано ли их появление с ранее установленной причиной. Однако это не вполне устойчивый критерий, и при опре­деленных условиях вновь появляющиеся множественные или единичные узлы не могут гарантировать соответствующий результат обследования. К основным фак­торам, определяющим диагностическую ценность факта увеличения лимфатиче­ских узлов, относятся: 1) возраст больного; 2) физикальные характетики лимфатического узла; 3) локализация узла; 4) клинический фон, ассоциирован­ный с лимфаденопатией. Обычно лимфаденопатия отражает процесс заболевания скорее у взрослых, чем у детей, так как последние реагируют на минимальные стимулы лимфоидной гиперплазией. У больных в возрасте до 30 лет лимфадено­патия доброкачественна примерно в 80% случаев, у больных в возрасте старше 50 лет она доброкачественна лишь в 40% случаев.

Клинические характетики периферических лимфатических узлов играют особую роль. При лимфоме они обычно подвижны, плотные, спаяны один с дру­гим и безболезненны. Узлы, вовлекаемые в процесс при метастазировании карци­номы, обычно плотные и фиксируются к прилежащей ткани. При острых инфекциях пальпируемые узлы болезненны, расположены асимметрично, спаяны, при этом возможно развитие эритематоза кожных покровов.

Не менее важны и клинические проявления, ассоциированные с лимфадено­патией. Так, известен случай, когда у студента младшего курса колледжа лихо­радочное состояние сопровождалось увеличением лимфатических узлов, что рас­ценили как синдром инфекционного мононуклеоза. У гомосексуалистов, больных гемофилией, а также при длительном внутривенном введении лекарственных средств системная лимфаденопатия рассматривается как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД, AIDS), или AIDS-подобный синдром.

Локализация увеличенных лимфатических узлов может оказаться важным критерием при диагностике заболеваний. Задние шейные узлы часто увеличива­ются при инфекции волосистой части кожи головы, токсоплазмозе и краснухе, в то время как увеличение передних (околоушные) предполагает инфекцию век и конъюнктивальной оболочки. При лимфоме в процесс могут вовлекаться все группы шейных узлов, в том числе задние околоушные и затылочные. Нагноение увеличенных шейных узлов происходит при микобактериальном лимфадените (скрофула, или туберкулезный шейный лимфаденит). Одностороннее увеличение шейных или нижнечелюстных лимфатических узлов предполагает лимфому или опухоль нелимфоидной природы в области головы и шеи. Надключичные и рас­положенные в области лестничной мышцы лимфатические узлы обычно увеличи­ваются в связи с метастазированием опухоли, локализованной в грудной полости или в желудочно-кишечном тракте .или в связи с лимфомой. Узел Вирхова пред­ставляет собой увеличенный слева надключичный лимфатический узел, инфиль­трированный клетками метастазирующей опухоли, как правило, происходящей из желудочно-кишечного тракта. Одностороннее увеличение эпитрохлеарного узла обусловлено инфекцией кисти руки, двустороннее его увеличение связано с саркоидозом, туляремией или вторичным сифилисом.

Односторонняя аксиллярная аденопатия (увеличение подмышечных лимфа­тических узлов) может встретиться при грудной карциноме, лимфоме, инфекции рук, болезни от кошачьих царапин и бруцеллезе.

Двустороннее увеличение паховых узлов может свидетельствовать о венери­ческом заболевании, однако паховая лимфогранулема (lymphogranuloma venereum) и сифилис сопровождаются односторонней паховой аденопатией. Про­грессивное увеличение пахового лимфатического узла, без явных признаков ин­фекции предполагает злокачественную опухоль. Вовлечение в процесс бедренного лимфатического узла свидетельствует о пастереллезе и лимфоме.

К симптомам, вызывающим подозрение на расширение лимфатических узлов корня лёгкого или в области средостения, относятся кашель или затрудненное дыхание, обусловленные сдавлением дыхательных путей, рецидивирующее сдав­ление нерва гортани, что сопровождается охриплостью голоса, паралич диафраг­мы, дисфагия со сдавлением пищевода, припухлость шеи, лица или области плеча в результате сдавления верхней полой или надключичной вены. Двусторонняя аденопатия средостения наиболее типична для лимфомы, особенно для узлового склероза по типу болезни Ходжкина. Односторонняя прикорневая аденопатия указывает на высокую вероятность развития метастазирующей карциномы (обыч­но легкого), в то время как двусторонняя чаще бывает доброкачественной и связана с саркоидозом, туберкулезом и системной грибковой инфекцией. Бессимптомная двусторонняя прикорневая аденопатия или связанная с узловатой эритемой или увеитом почти всегда обусловлена саркоидозом. Связь двусторон­ней прикорневой аденопатии с передней медиастинальной массой, плевральным выпотом или легочной массой предполагает новообразование.

Увеличенные забрюшинные и внутрибрюшинные лимфатические узлы обычно не бывают связанными с воспалением, но часто обусловлены лимфомой или дру­гой опухолью. Туберкулез может быть причиной брыжеечного лимфаденита с обширным нагноением, а иногда и обызвествлением лимфатических узлов.

Некоторые заболевания, ассоциированные с увеличением лимфатических узлов, перечислены в табл. 55-1. Их подразделяют на шесть основных категорий: инфекции, болезни иммунной системы, злокачественные опухоли, эндокринные заболевания, болезни накопления липидов и смешанные.

Клинические проявления инфекций весьма разнообразны, поэтому их рас­сматривают в соответствии с типом инфекционного агента. К наиболее известным вирусным инфекциям, ассоциирующимся с системной лимфаденопатией, относят инфекционный мононуклеоз, вызываемый вирусом Эпстайна — Барр. Ряд других вирусных заболеваний, включая вирусный гепатит, цитомегаловирусную инфек­цию, краснуху и грипп, может сопровождаться клиническими синдромами, сход­ными с обусловленными инфицированием вирусом Эпстайна — Барр. Было уста­новлено, что СПИД вызывает ретоовирус человека, Т-клеточный лимфотропный вирус человека типа III (HTLV III), называемый также вирусом, ассоциирован­ным с лимфаденопатией (LAV). При синдроме HTLV III/LAV-ассоциированной лимфаденопатии в процесс вовлекаются группы шейных, подмышечных и заты­лочных узлов.

Хронические бактериальные и грибковые инфекции могут вызвать значитель­ное увеличение лимфатических узлов без признаков местного воспаления. Бо­лезнь от кошачьих царапин представляет собой региональный лимфаденит, раз­вившийся примерно через 2 нед после повреждения. Вовлекаемые в процесс лимфатические узлы. обеспечивают дренаж лимфы через участок травмы, что приводит к аденопатии верхней конечности, как правило, в 50% случаев. Первич­ные грибковые инфекции легких (кокцидиомидомикоз, гистоплазмоз) могут быть причиной прикорневой аденопатии. Острые и хронические заболевания, обуслов­ленные микобактериями, паразитами и спирохетой, при которых возможна им­мунная реакция клеточного или гуморального типа, проявляются системным или регионарным увеличением лимфатических узлов. Фактически любое заболевание с иммунной клеточной активацией (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, сывороточная болезнь, реакция на лекарственные средства, такие как дифенилгидантоин, ангиоиммунобластная лимфаденопатия) может быть связано с регионарной или системной аденопатией. Увеличение лимфатического узла при опухоли может быть вызвано его вовлечением в опухолевый рост, лимфоидной гиперплазией в ответ на опухоль или тем и другим. Генерализованная лимфоидная гиперплазия может встречаться при гипертиреозе. У больных с болезнью накопления липидов, например с болезнью Гоше или Нимана — Пика, также могут увеличиться лимфатические узлы, особенно внутрибрюшные, что обуслов­лено скоплением в них нагруженных липидами макрофагов.

Известен ряд заболеваний неясной этиологии, связанных с лимфаденопатией, которая бывает основным проявлением многих из них. При саркоидозе чаще всего увеличиваются лимфатические узлы, особенно в шейной, паховой и плече­вой областях. Несмотря на то что гигантская гиперплазия фолликулов отмеча­ется в лимфатических узлах вне грудной области, в 70% случаев в процесс во­влекаются медиастинальные и прикорневые узлы. При синусном гистиоцитозе массивное увеличение шейных узлов, часто связанное с генерализованной лим­фаденопатией, сопровождается лихорадкой и лейкоцитозом. У больных с эксфолиативным дерматитом или другими кожными синдромами отмечают увеличение поверхностных лимфатических узлов (так называемый дерматопатический лим фаденит), обычно регрессирующих при разрешении дерматита. Лимфатические узлы вовлекаются в процесс примерно в 30% случаев первичного и вторичного амилоидоза, значительно реже амилоидная лимфаденопатия выступает в качестве главного признака. Механизм увеличения лимфатических узлов при амилоидозе состоит в скоплении внеклеточной массы амилоидных фибрилл, сдавли­вающих и нарушающих архитектуру узла.

Таблица 55-1. Заболевания, сопровождающиеся увеличением лимфатических узлов

Кожно-слизистый синдром (болезнь Кавасаки), системная лим­фаденопатия, распознают по лихорадке, конъюнктивиту, эритеме языка с высту­пающими сосочками («земляничный», или малиновый, язык), экзантеме с ше­лушением ладонных и подошвенных поверхностей, а также по увеличению шей­ных лимфатических узлов.

Лимфоматоидный гранулематоз характеризуется ангиоцентрическими и ангиовазивными полиморфными клеточными инфильтратами, состоя­щими из атипичных лимфоцитов и макрофагов, в разных органах (легкие, кожа, ЦНС). Болезнь проявляется как воспалительным гранулематозным, так и лимфопролиферативным процессом с прогрессирующим развитием лимфомы почти в 50% случаев. Лимфаденопатия в стадии предлимфомы встречается в 40% слу­чаев, при этом в процесс вовлекаются основные внутригрудные узлы, в то время как периферическая аденопатия встречается значительно реже (в 10% случаев).

Ангиоиммунобластная лимфаденопатия сопровождается лихорадкой, генерализованной лимфаденопатией, гепатоспленомегалиеи, поликлональной гиперgглобулинемией, а также гемолитической анемией, поло­жительной при пробе Кумбса. Ее не считают злокачественным заболеванием, несмотря на то что у 35% больных она трансформируется в В-клеточную лимфому.

Заболевания, характеризующиеся доброкачественной и злокачественной про­лиферацией тканевых макрофагов (гистиоциты) или специализированными клет­ками, производными клеток костного мозга, называемыми клетками Лангерганса, получили название гистиоцитозов, или гистиоцитоза X. В послед­нее время этими терминами обозначают ряд заболеваний, в том числе одно- и мно­гоочаговую эозинофильную гранулему, синдром Хенда-Шюллера — Кчена, болезнь Леттерера — Сиве и опухоль, представленную недифференцированными гистиоцитами. Относительно недавно стали считать, что идентификация клетки Лангерганса в качестве преобладающей в эозинофильной гранулеме указывает на ускоренное обратное развитие этих синдромов.

Общепринятым термином для обозначения эозинофильной гранулемы стал термин «обусловленный клетками Лангерганса (эозино­фильный) гранулематоз». Термин «гистиоцитоз X» несколько устарел, так как под ним подразумевают спектр нарушений, относимых как к эозинофильному гранулематозу, так и к злокачественному лимфопролиферативному забо­леванию.

Классическая триада синдрома Хенда-Шюллера—Кчена (экзофтальм, несахарный диабет, деструкция костей черепа) встречается у 25 /о больных с многоочаговой эозинофильной гранулемой, но может встречаться и при злокачественной лимфоме и саркоме. Болезнь Леттерера — Сиве, острый клинический синдром неясной этиологии у детей, проявляется гепатоспленоме­галиеи, лимфаденопатией, геморрагическим диатезом, анемией (как правило, не­семейной), генерализованной гиперплазией тканевых макрофагов в разных органах. В настоящее время существует мнение, что болезнь Леттерера — Сиве представляет собой необычную форму злокачественной лимфомы и отличается от эозинофильной гранулемы.

Гистологически было выявлено, что гранулематоз, обусловленный клетками Лангерганса, представлен скоплениями зрелых эозинофилов и собственно клетками Лангерганса. Последние относятся к клеткам костного мозга и в норме распределены среди эпидермальных клеток кожи и реже в В-клеточнои зоне лимфатического узла, а также мозгового слоя вилочковой железы. Клетки Лангерганса содержат особые цитоплазматические гранулы (гранулы Бирбека), АТФ и a-нафтилацетатэкстразу. Поверхностными маркерами служат антигены II класса главного комплекса гистосовместимости (la-подобные) и Т6-антиген, экспрессируемый также на незрелые тимоциты кортикального слоя вилочковой железы.

Одноочаговый эозинофильный гранулематоз— доброка­чественное заболевание детей и подростков, преимущественно мальчиков. Иногда заболевают лица в возрасте 60—70 лет. В этом случае появляется солитарный остеолитический очаг в области бедра, черепа, позвонков, ребер, иногда костей малого таза. Поскольку соответствующие лабораторные анома­лии при этом практически не встречаются, диагноз одноочагового, обусловлен­ного клетками Лангерганса, гранулематоза устанавливают на основании данных биопсии участка лизиса костной ткани. Методом выбора при лечении служит иссечение или выскабливание пораженной ткани. В редких случаях, когда рана расположена в недоступной области, например в области шейных позвонков, назначают облучение в умеренных дозах (300—600 рад). После первичного сканирования и радиографического исследования костей с целью определения стадии заболевания необходимо обследование с 6-месячными интервалами в течение 3 лет. Если в течение 12 мес после установления диагноза дополни­тельных нарушений не регистрируют, то дальнейшее развитие процесса мало­вероятно.

Многоочаговый, обусловленный клетками Лангерганса (эозинофильный) гранулематозобычно встречается в детском возрасте. Он характеризуется множественными поражениями костей, включая и не вполне типичные, расположенные в области стоп и кистей.

Преходящие или постоянные проявления несахарного диабета, обусловлен­ного гранулематозным процессом в гипоталамусе, отмечаются у 1/3 больных, у 20% развивается гепатомегалия, у 30% — спленомегалия и у половины про­исходит очаговое или генерализованное увеличение лимфатических узлов. В процесс могут вовлекаться кожа, женские половые органы, десны, легкие, вилочковая железа. Диагностическую ценность имеет биопсия, поскольку лабо­раторные методы исследования редко помогают установить диагноз. Несмотря на то что заболевание в целом доброкачественное, наиболее эффективным лечением служат небольшие или умеренные дозы метотрексата, преднизолона или, винбластина, что, как правило, сопровождается регрессией процесса.

Детальное физикальное обследование больного, включая пальпацию и оценку состояния лимфатических узлов, необходимо для получения ценной ин­формации, на которой основаны диагностика и подходы к лечению. К обще­принятым критериям оценки лимфатических узлов следует отнести их величину, локализацию, консистенцию и степень подвижности каждого узла. При обследо­вании шейных узлов врач может находиться позади или спереди сидящего больного с тем, чтобы пальпировать ткани шеи и исследовать в определенной последовательности разные группы узлов. Подбородочные узлы расположены по средней и боковой линиям, подчелюстные узлы — ближе к углу челюсти, лимфатические узлы шеи (яремные) находятся вдоль верхнего края грудино-ключично-сосцевидной мышцы, надключичные — позади средней части ключицы. Подзатылочные узлы локализуются в области верхушки заднего шейного тре­угольника, а расположенные впереди ушной раковины и задней — впереди и позади наружного уха соответственно. Центральные подмышечные узлы лока­лизованы у средней линии грудной стенки в подмышечной ямке, боковые под­мышечные узлы — вблизи к верхнему отделу плечевой кости вдоль аксиллярной вены, они легче пальпируются, если больной поднимет руку. Подлопаточные узлы пальпируются под передним краем широкой мышцы спины, а грудные— ниже бокового края большой грудной мышцы. Подключичные узлы локализо­ваны под дистальным концом ключицы, локтевые— примерно в 3 см от середины плечевого мыщелка. Пальпации локтевых узлов способствует перекрестная пальпация этой области в направлении спереди назад. Увеличенные внутрибрюшинные узлы довольно сложно пальпировать, это удастся в том случае, если брюшная полость у больного неглубокая. Оценить узлы в тазовой области можно, глубоко пальпируя нижнюю часть живота вращающим (покатывание) движением пальцев через верхний край входа в таз.

Оценивают лимфаденопатию в соответствии с локализацией узлов и клини­ческими симптомами. Увеличенные надключичные узлы появляются при лимфоме, опухоли в желудочно-кишечном тракте или в грудной полости, при которых следует назначать биопсию. Острое начало шейной лимфаденопатии у лиц мо­лодого возраста при отсутствии инфекции в области головы и шеи заставляет думать об инфекционном мононуклеозе. При стойком увеличении шейных узлов и отсутствии инфекции вирусом Эпстайна — Барр н цитомегаловирусом, токсоплазмоза, при отрицательных кожной пробе с PPD и данных рентгенографии грудной клетки необходима биопсия лимфатического узла, чтобы не пропус­тить лимфому, саркоидоз, карциному и другие заболевания, перечисленные в табл. 55-1.

Односторонняя шейная аденопатия служит основанием для исследования ЛОР-органов на предмет выявления злокачественного новообразования. В бессимптомных случаях с персистирующей подмышечной и/или паховой аденопатией необходимо получить биоптат. При лихорадке и конституциональной симпто­матике причиной может быть синдром, подобный инфекционному мононуклеозу, который следует распознать до проведения биопсии.

Генерализованное увеличение лимфатических узлов может быть следствием системных инфекций, приема лекарственных средств, опухоли или одного из сис­темных синдромов лимфаденопатии. История болезни и физикальное обследова­ние могут помочь в разгадке этих состояний и определении методов клиниче­ских исследований (развёрнутый анализ крови, посев крови, рентгенография органов грудной клетки, серологические тесты, кожные пробы). При стойкой аденопатии, при которой не удается идентифицировать ее причину, необходимо произвести биопсию лимфатического узла. При этом исследуемую ткань подвер­гают специальной обработке с тем, чтобы выявить соответствующие микроор­ганизмы, типировать в замороженной в жидком азоте ткани лимфоциты или провести другие специальные диагностические пробы для определения фенотипа злокачественной клетки, а также приготовить стандартные препараты. Инфор­мативность этого метода велика: результаты биопсии позволяют установить диаг­ноз в 50—60% случаев. Примерно у 25% больных с недиагностируемым по результатам биопсии заболеванием в течение года развивается опухоль (обычно лимфома). Наряду с этим может появиться необходимость в повторной био­псии, если симптоматика и увеличение лимфатических узлов персистируют.

Термин «атипическая гиперплазия лимфатического узла» не отражает ни клиническую, ни патологическую картину, но им обозна­чают случаи заболевания, при которых патологоанатом выдвигает концепцию развития неоплазии, но не может однозначно диагностировать лимфому. По­скольку у 30% больных, у которых результаты биопсии позволяют диагности­ровать атипическую гиперплазию, в последующем развивается лимфома, повторную биопсию рекомендуется проводить в более поздние сроки, особенно при стойком увеличении лимфатических узлов. Аспирационная (пункционная) биопсия представляет собой безопасный метод для первоначальной оценки по­верхностной аденопатии. Несмотря на то что аспирация ткани лимфатического узла помогает в диагностике метастазирующей опухоли или инфекции, ее редко используют с целью диагностики лимфомы и других гематологических опухолей.

Селезенка—лимфоретикулярный орган, выполняющий по крайней мере четыре основные физиологические функции. Во-первых, это орган иммунной сис­темы, способствующий элиминации микроорганизмов и антигенов из перифери­ческой крови и генерации гуморальных и клеточных факторов иммунной реакции на чужеродные антигены. Во-вторых, селезенка участвует в выделении и уда­лении здоровых и аномальных клеток крови. В-третьих, сосудистая сеть селе­зенки играет определенную роль в регуляции портального кровотока. В-четвертых, хотя в норме у взрослых местом гемопоэза служит костный мозг, при некоторых патологических состояниях, связанных с замещением или сверхстимуляцией костного мозга, селезенка становится местом экстрамедуллярного гемопоэза.

В селезенке различают две основные зоны, а именно красную и белую пуль­пу ( 55-2). Красная пульпа содержит заполненные кровью синусы и тяжи ретикулоэндотелиальных клеток, белая пульпа — расположенные в центре артериолы, окруженные плотно упакованными малыми лимфоцитами, которые фенотипически соответствуют T4⁺-xeлпepным Т-лимфоцитам. Непосредственно к Т-клеточной периартериолярной границе примыкает фолликулярная зона лимфо­цитов, зародышевые центры которой состоят из В-клеток и макрофагов. Отда­ленная от центра часть белой пульпы В-клеточного слоя называется маргиналь­ной зоной, которая плавно переходит в красную пульпу.

Кровоснабжение и кровоток селезенки уникальны, а ее анатомия человека человека позволяет предопределить возможные отклонения в этой системе ( 55-2). Кровь поступает в селезенку по селезеночной артерии, которая разделяется на ветви, проникающие в селезенку по ходу соединительнотканных тяжей, называемых трабекулами. Из трабекулярной ветви кровь поступает в более узкую артерию, называемую центральной, а из нее — в артериальные капилляры. Периартериолярная Т-клеточная зона, окруженная В-клеточными фолликулами, находится вокруг артериальных сосудов до тех пор, пока они не перейдут в малые артериолы. Кровь из центральных артериол через артериальные капилляры поступает в венулы, а затем в селезеночные вены. Центральные артериолы также входят в ограниченные макрофагами синусы красной пульпы и волокнистую сетчатую структуру, образованную ретикулоэндотелиальными клетками и тканевыми макро­фагами и называемую тяжами пульпы. Из синусов красной пульпы и тяжей пульпы кровь переходит непосредственно в венозную систему селезенки. В про­цессе прохождения из центральной артерии в тяжи пульпы с последующим пассажем в синусы эритроциты концентрируются, образуя богатые макрофагами тяжи пульпы. В норме циркулирующие эритроциты накапливаются в тяжах пуль­пы, а затем через небольшие отверстия в эндотелии синусов переходят в синусы красной пульпы, а затем в венозную систему селезенки. Скопление эритроцитов в тяжах пульпы с последующим пассажем через небольшие щели в синусы на­зывается их кондиционированием. Вплоть до утраты жизнеспособности такие эритроциты становятся малодеформируемыми и не способны переходить в синусы; они задерживаются в тяжах пульпы и фагоцитируются макрофагами — процесс, получивший название отбора. Частицы эритроцитов, например ядерный материл (тельца Хауэлла—Жолли), денатурированный гемоглобин (тельца Гейнца) или малярийные паразиты могут при пассаже эритроцитов из тяжей пульпы в синусы захватываться и задерживаться в селезенке, а остальные эритроциты возвра­щаются в кровеносное русло— процесс, называемый вдавлением.

55-2. Схематическое изображение структуры селезенки. Селезенка состоит из множественных зон красной и белой пульпы, сконцентриро­ванных вокруг ветвей селезеночной артерии, которую называют центральной. Белая пульпа— это лимфоидная зона, красная пульпа включает в себя синусы и тяжи пульпы. В-клеточная зона — это первичные и вторичные фолликулы и маргинальная лимфоидная зона, Т-клеточная зона — это лимфоидные клетки вокруг фолликулов и артериальных капилляров (с разрешения Videback и др.).

Большинство механизмов развития спленомегалии связано с чрезмерным усилением функции селезенки. Несмотря на то что существует целый ряд забо­леваний, сопровождающихся увеличением селезенки, следует назвать шесть ос­новных патофизиологических механизмов спленомегалии: 1) гиперплазия ретикулоэндотелиальной или иммунной системы, в частности, при инфекциях (бакте­риальный эндокардит) или заболеваниях иммунной системы (синдром Фелти); гиперплазия ретикулоэндотелия происходит при заболеваниях, сопровождающих­ся разрушением аномальных эритроцитов, например при наследственном сферо-цитозе, талассемии или в раннем периоде развития серповидно-клеточной ане­мии; 2) изменение кровотока в селезенке при циррозе-печени, тромбозе сосудов селезенки, печени или воротной вены; 3) злокачественные новообразования, при которых селезенка вовлекается в процесс первично, например при лимфоме или ангиосаркоме, либо вторично (при лейкозах и метастазах солидных опухолей); 4) состояния, приводящие к экстрамедуллярному гемопоэзу в селезенке (миелоидная метаплазия или другие проявления синдрома миелофтиза); 5) инфильтрация селезенки аномальными структурами при амилоидозе и болезни Гоше; 6) повреж­дения, сопровождающиеся заполнением полостей (гемангиома или киста).

Целый ряд заболеваний связан с увеличением клеточной массы и усилением васкуляризации селезенки (табл. 55-2). Увеличение числа клеток при инфекциях обусловлено пролиферацией лимфоцитов и макрофагов красной и белой пульпы. Спленомегалию довольно часто определяют при острых системных бактериальных инфекциях. Инфекционные гранулемы при микобактериальных и грибковых ин­фекциях образуются и в красной, и в белой пульпе. При заболеваниях, связанных с нарушением иммунорегуляции, таких как ревматоидный артрит и системная красная волчанка, спленомегалия часто бывает обусловлена лимфоидной гипер­плазией на фоне увеличения лимфоидных фолликулов белой пульпы и числа плазматических клеток и макрофагов вокруг артериол красной пульпы и ее тя­жей. Увеличение размеров селезенки в связи с аномальным кровотоком в ней обычно встречается при хроническом застое крови в результате повышения дав­ления в воротной вене или ее обструкции. Синдром Банти — это застойная спленомегалия с гиперспленией, обусловленной циррозом и портальной гипертензией, гистологически проявляющаяся застоем в красной пульпе со скоплением и концентрацией эритроцитов в расширенных тяжах и синусах. При застойной спленомегалии гиперплазия ретикулоэндотелия сопро­вождается пролиферацией клеток в тяжах и синусах красной пульпы. При состояниях, обусловленных аномалией эритроцитов, например при наследственном сфероцитозе, селезенка увеличивается в результате скопления аномальных кле­ток в синусах и тяжах пульпы из-за неподвижности эритроцитов и снижения их способности мигрировать сквозь эндотелий синусов красной пульпы.

Миелосклероз с миелоидной метаплазией характеризуется синусоидальным экстрамедуллярным гемопоэзом с вовлечением всех трех миелоидных клеточных линий, что приводит к расширению и растягиванию синусов пульпы. При вто­ричном экстрамедуллярном гемопоэзе, например при синдроме миелофтиза, в процесс вовлекаются клетки лишь одной или двух линий, особенно эритроциты. Злокачественные инфильтративные болезни могут быть причиной очагового или генерализованного увеличения лимфоидных клеток белой пульпы, например при болезни Ходжкина и лимфоцитарной лимфоме, или инфильтрации опухолевыми клетками красной пульпы при хроническом гранулоцитарном лейкозе, остром лейкозе, системном поражении тучных клеток и метастазирующей карциноме. Инфильтративные процессы в селезенке при болезнях Гоше и Нимана—Пика приводят к спленомегалии за счет увеличения числа гистиоцитов, Тиреотоксикоз может быть связан с увеличением размеров селезенки и обычно обуслов­лен ТТГ-индуцированной лимфоидной гиперплазией. При саркоидозе при­чиной спленомегалии служит развитие зон пролиферативного (гранулематозное) воспаления лимфоидной ткани белой пульпы. Аневризма селезеночной артерии может быть причиной до сих нор необъяснимых симптомов спленомега­лии, судорог и болей в левом верхнем отделе брюшной полости; кальцифицированное кольцо в месте локализации селезенки можно увидеть на рентгенограмме.

Степень спленомегалии варьирует в зависимости от нозологической формы.

Таблица 55-2. Заболевания, сопровождающиеся спленомегалией

Слабое или средней степени увеличение селезенки встречается при хроническом застое в печени, обусловленной застойной сердечной недостаточностью, при острой малярии, тифозной лихорадке, бактериальном эндокардите, системной красной волчанке, ревматоидном артрите и малой талассемии. Умеренно селе­зенка увеличивается при гепатите, циррозе, лимфомах, инфекционном мононуклеозе, гемолитической анемии, абсцессах и инфарктах селезенки, амилоидозе. Массивную спленомегалию регистрируют при хроническом миелолейкозе, идио­патической миелоидной метаплазии с миелофиброзом, волосатоклеточном лей­козе, болезнях Гоше и Нимана—Пика, саркоидозе, большой талассемии, хро­нической малярии, наследственном сифилисе, лейшманиозе и некоторых случаях обструкции воротной вены.

В норме размеры селезенки составляют около 12 см в длину и 7 см в ши­рину и она, как правило, не пальпируется. Из-за наклонной ориентации селе­зенки по отношению к брюшной полости ее длинная ось расположена кзади и параллельно Х ребру по среднеключичной линии, а широкая часть локализована между IX и XI ребрами. Таким образом, для того чтобы выявить приглушенность перкуторного звука, больного следует положить на правый бок; IX межреберный промежуток определяют по верхушке лопаточной кости, расположенной в VII межреберном промежутке. Притупленность перкуторного звука кнаружи от IX и XI межреберных промежутков предполагает спленомегалию, хотя не исключено, что подобный звук может быть обусловлен жидкостью в желудке или экскрементами в толстом кишечнике. Верхний левый квадрант живота пальпируют правой рукой у лежащего на спине или правом боку больного. Левой рукой врач охватывает участок ниже грудной клетки и одновременно ниже ребер сзади. При пальпации селезенки больного просят глубоко вдохнуть, что позволяет врачу ощутить нижний край увеличенного органа. Для того чтобы определить массивную спленомегалию, пальпацию следует начинать с нижних отделов брюшной полости, постепенно переводя руку в левый верхний квадрант живота.

Выявить спленомегалию средней или умеренной степени особенно сложно у тучных больных. Наряду с пальпацией используют такие методы, как сканиро­вание печени и селезенки с помощью ⁹⁹Тс-коллоида, компьютеризированная осевая томография и ультразвуковое сканирование левогб верхнего квадранта. Все эти три метода, позволяют выявить кисту, инфаркт, опухоль селезенки или сопутствующие нарушения, обусловленные ее наследственными заболеваниями, а также остаточные явления после ее разрыва (спленоз).

При осмотре больного со спленомегалией целесообразно определить, свя­зана ли она с острым или подострым состоянием или с хроническим. Острые боли в левом верхнем квадранте брюшной полости с болезненностью в области локализации селезенки предполагают субкапсулярную гематому, разрыв или ин­фаркт селезенки. Разрыв с гематомой чаще обусловлены прямой травмой селе­зенки или другими травмами, но могут сопровождать и инфекции, в том числе малярию, тиф, инфицирование вирусом Эпстайна—Барр (инфекционный моно­нуклеоз). Инфаркты селезенки, обусловленные либо аномалией эритроцитов in situ (при серповидно-клеточной болезни), либо эмболией (при муральном тромбозе, миксоме предсердия, вегетациях на клапанах сердца), можно обычно определить с помощью сканирования или артериографии. К нетипичным острым нарушениям относятся диффузное метастазирующее поражение селезенки и ге­моррагическая киста.

Острые лихорадочные состояния, ассоциирующиеся со спленомегалией, мо­гут быть обусловлены бактериальным эндокардитом, синдромом инфекционного мононуклеоза, туберкулезом и гистоплазмозом. При лихорадке, периферической аденопатии и спленомегалии с высыпаниями или без них либо с артралгией следует предположить, кроме инфекционного мононуклеоза, саркоидоз, болезнь Ходжкина, болезни соединительной ткани (коллагенозы), например системную красную волчанку, или сывороточную болезнь.

Остро протекающие заболевания, сопровождающиеся спленомегалией и при­знаками анемии с кровотечением или без него, предполагают аутоиммунную гемолитическую анемию, миелопролиферативный синдром или острый лейкоз.

Спленомегалия на фоне признаков хронического заболевания предполагает широкий спектр нарушений, многие из которых перечислены в табл. 55-2. Бо­лезни печени с портальной гипертензией — пример общей этиологии развития спленомегалии. Следует иметь в виду, застойная спленомегалия, обусловленная болезнью печени, тромбозом воротной или селезеночной вены, часто бывает бессимптомной. Необходимо обратить внимание на клинические данные при ревматоидном артрите и лейкопению, на основании которых можно заподозрить синдром Фелти. При лимфаденопатии следует предположить хронический лимфолейкоз или лимфому. Гиперволемия (плетора) и увеличенный показатель гематокрита бывают при истинной полицитемии или хроническом заболевании легких с недостаточностью правых отделов сердца и застойной спленомега­лией. Уменьшение массы тела или другие признаки хронического заболевания позволяют думать о лейкозе или миелопролиферативном синдроме, а также о гемоглобинопатиях. Пункционная биопсия костного мозга может способство­вать диагностике лейкоза и лимфомы, болезней накопления, диссеминированных грибковых и микобактериальных инфекций, метастазирующих опухолей и амилоидоза.

Иногда с целью оценки процесса спленомегалии показаны лапаротомия или спленэктомия. Однако решить вопрос о проведении диагностической лапаротомии у больного с необъяснимой спленомегалией довольно сложно, поэтому врач дол­жен учитывать возраст больного, клиническую симптоматику, изменение данных лабораторных анализов. В одной из групп обследованных у 3% первокурсников колледжа пальпировалась увеличенная селезенка, однако в последующие 6 лет у них не было отмечено повышенного ка развития какого-либо заболевания. В другой группе лиц (в возрасте старше 49 лет), перенесших спленэктомию при недиагностированной спленомегалии и симптомах хронических заболеваний, диаг­ноз основного заболевания был установлен в большинстве случаев именно в результате спленэктомии.

Термин «гиперспленизм» применим для ряда клинических состояний, при которых в селезенку поступает избыточное количество эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов из общего кровотока. Механизмы, ответственные за процесс удаления форменных элементов крови, включают, во-первых, усиление выведения клеток в результате аномалии гемодинамики в селезенку, во-вторых, продукцию антител к эритроцитам, гранулоцитам и тромбоцитам, вследствие чего клетки становятся более уязвимы для элиминации макрофагами селезенки. Так воз­никают ситуации, когда застойные явления в селезенке вызывают сладж-синдром, т. е. повышенную агрегацию форменных элементов крови в синусах и тя­жах красной пульпы. Все это приводит к заметному концентрированию клеток крови, их гипоксии и в конечном счете способствует фагоцитозу макрофагами тяжей пульпы. К основным критериям, позволяющим диагностировать гипер­спленизм, относятся: 1) спленомегалия; 2) разрушение в селезенке одной или более клеточных линий периферической крови; 3) не измененный или гиперпла­стический костный мозг на фоне дефицита клеточного состава в сосудистом русле; 4) вариабельная продукция значительного числа клеток-предшественников, что приводит к ретикулезу, увеличению числа палочкоядерных нейтрофилов или юных форм тромбоцитов.

Лечение при гиперспленизме предусматривает прежде всего коррекцию ос­новного заболевания или патофизиологического процесса. Если эта задача не­разрешима, показана спленэктомия ( далее показания к этой операции).

Термины «гипоспления» или «аспления» используют для обозначения дис­функции селезенки. В качестве причин гипоспленизма называют спленэктомию, врожденное отсутствие селезенки, серповидно-клеточную анемию у ребенка в возрасте старше 5 лет (с явлениями аутоспленэктомии, обусловленной повтор­ными инфарктами) и облучение селезенки. При серповидно-клеточной анемии и постоянно пальпируемой селезенке у больного в возрасте старше 5 лет пред­полагают a-талассемию. К типичным признакам, указывающим на сни­жение функции селезенки, относятся изменения периферической крови: ядросодержащие эритроциты, тельца Ж.олли и Гейнца, шиловидные эритроциты.

После спленэктомии или при функциональной асплении (например, при серповидно-клеточной болезни) у больных отмечают предрасположенность к бактериальным инфекциям, часто агрессивным, представляющим угрозу для жизни, особенно это относится к инфекциям, вызванным инкапсулированными микроорганизмами (пневмококки, нейссерии, кишечная и гемофильная палочки). Полагают, что тяжесть заболевания обусловлена снижением или отсутствием фильтрующей функции селезенки, направленной на элиминацию покрытых антителами бактерий, а также снижением продукции антител к IgG и IgM (опсонины), необходимых для связывания бактерий. Больных с гипоспленизмом в возрасте старше 2 лет рекомендуется иммунизировать пневмококковой вакци­ной до проведения операции спленэктомии. Изменения периферической крови (тельца Жолли), представляющие собой проявление гипоспленизма, на фоне нормального или увеличенного размера селезенки предполагают инфильтративное заболевание, например ангиосаркому селезенки.

Травма селезенки, будь то тупая травма в результате несчастного случая или повреждения при хирургическом вмешательстве, служит в большинстве случаев показанием к спленэктомии. Поэтапная лапаротомия со спленэктомией остается основной диагностической процедурой на ранней стадии лимфогрануле­матоза (болезнь Ходжкина) у большинства больных, которым обычно назначают только рентгенотерапию. При невозможности поставить диагноз с помощью дру­гих диагностических методов некоторым больным с идиопатической формой спленомегалии производят спленэктомию, однако и в этом случае необходимы серьезные обоснования. Гиперспленизм при лимфомах может стать причиной персистирующих цитопений и в ряде случаев реакции больного на спленэктомию:

Спленэктомия оказывается эффективной при волосато-клеточном лейкозе В-типа часто в сочетании с гиперспленизмом, при этом наступает ремиссия с 5-летним сроком выживаемости у 50% больных.

При синдроме Фелти (ревматоидный артрит и гиперспленизм) и болезни Гоше спленэктомия показана в том случае, если увеличение селезенки приводит к симптоматической нейтропении или другим осложнениям гиперспленизма. Им­мунная тромбоцитопеничеекая пурпура, персистирующая на фоне медикаментоз­ной терапии, может смениться после спленэктомии улучшением состояния боль­ного. Гемолитическая анемия, врожденный сфероцитоз, наследственный эллиптоцитоз (овалоцитоз), иммунная гемолитическая анемия с тепловыми реактогенными IgG-антителами и недостаточность пируваткиназы могут проявить поло­жительную динамику после спленэктомии. Она требуется как при большой талассемии, осложненной нейтропенией или тромбоцитопенией, так и при хрониче­ском лимфо- и миелолейкозе, миелоидной метаплазии, которые могут сопро­вождаться гиперспленизмом.