:: Статьи :: :: Здоровое питание :: :: Травоведение :: :: Внешность :: :: Лекарства ::
:: Общая медицина :: :: Педиатрия :: :: Лекарства :: :: Косметология :: :: Факты ::
:: Возраст :: :: Социология :: :: Психика :: :: Вес :: :: Зависимость ::


Главная страница --> Познавательные медицинские публикации

ГЛАВА 51. ПИГМЕНТАЦИЯ КОЖИ И НАРУШЕН .. | ГЛАВА 54. КРОВОТЕЧЕНИЕ И ТРОМБОЗ .. | ГЛАВА 57. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БОЛЕЗ .. | ГЛАВА 6. ГОЛОВНАЯ БОЛЬ .. | ГЛАВА 64. ПРИНЦИПЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕР .. |


ГЛАВА 62. ВВЕДЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКУЮ ИММУНОЛОГИЮ


 

Бартон Ф. Хайнес, Антоны С. Фаучи (Barton F. Haynes, Anthony S. Fauci)

 

Фундаментальные исследования в области иммунологии способствовали большим успехам многих клинических дисциплин, таких как аллергология, ревма­тология, неврология и кардиология. Применение моноклональных антител приве­ло к революционным преобразованиям в области исследований поверхностных антигенов эффекторных и регуляторных клеток иммунной системы и дало воз­можность получать моноспецифические реагенты фактически к любым мишене-вым молекулам. Выделение, клонирование и секвенирование генов, кодирующих антигенные рецепторы на В-клетках (иммуноглобулины) и Т-клетках (a- и b-цепи Т-клеточного антигенного рецептора) и продукты главного комплекса гистосовместимости (HLA-антигены), позволили иметь в руках исследователей зонды. необходимые для понимания эффекторных функций иммунной системы: многооб­разия антигенных свойств Т- и В-клеток, индукции аутотолерантности (ареактивность к собственным антигенам организма) и регуляции роста и дифференцировки клеток иммунной системы. Технологические возможности молекулярной биологии дают возможность уже сейчас использовать различные генетические зонды для исследования и получения больших количеств секретируемых молекул (продуктов лимфоцитов — лимфокинов, продуктов моноцитов — монокинов), регулирующих функции иммунокомпетентных клеток. Наконец, открытие человеческих Т-клеточно-лимфотропных вирусов (HTLV), принадлежащих к се­мейству ретровирусов ( гл. 293), которые вызывают некоторые формы лейко­зов (HTLV типа I — Т-клеточный лейкоз взрослых) и иммунодефицита [HTLV типа III/LAV (вирус, ассоциированный с лимфаденопатией) —синдром приобре­тенного иммунодефицита (СПИД)], а также анализ генетических механизмов изменений Т-клеточного роста под воздействием HTLV во многом способствовали пониманию некоторых аспектов нормального и патологического роста клеток иммунной системы. Представления о существовании контроля роста и дифференцировки клеток иммунной системы открыли новые подходы к разработке специ­фических методов терапии заболеваний, связанных с расстройствами иммунорегуляции, среди которых можно назвать аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания, а также злокачественные болезни иммунной системы. Цель данной главы — дать представление об основах иммунологии с особым рассмотрением тех принципов, которые помогут с базисных позиций понять многообразные клинико-лабораторные проявления расстройств иммунитета.

Фенотип и функция клеток иммунной системы.Двойственность иммунной системы состоит в сосуществовании происходящих из тимуса (Т-) и из костного мозга или аналога фабрициевой сумки (В-) лимфоцитов, ведущих свое проис­хождение из общей стволовой клетки. Другие типы клеток, такие как моноци­ты/макрофаги, играют основную роль в осуществлении индуктивной, регуляторной и эффекторной фаз иммунного ответа. К главным эффекторным и регуляторным клеткам иммунной системы относятся Т-, В-клетки, большие гранулярные лимфоциты и моноциты/макрофаги. Такие нелимфоидные клетки, как нейтрофилы, эозинофилы и базофилы, играют значительную роль в воспалительных реакциях, которые являются результатом активации иммунной системы и поэтому должны также рассматриваться как участники процессов выполнения клетками иммунной системы их функций (табл. 62-1). Количественный состав и распре­деление иммунокомпетентных клеток в различных тканях являются отражением процессов, связанных с транспортом клеток, их хоминг-характетик и функцио­нальных способностей. В костном мозге содержатся мультипотентные стволовые клетки, способные обеспечивать рост всем типам кроветворных клеток, а сам орган является основным депо в организме, где происходит созревание В-клеток, моноцитов/макрофагов и гранулоцитов. Т-клеточные предшественники также ве­дут свое происхождение из костно-мозговых стволовых клеток, однако покидают костный мозг незрелыми и для завершения дифференцировки мигрируют в тимус (хоминг-эффект). Зрелые Т-лимфоциты, В-лимфоциты и моноциты выходят в циркулягорное русло, а затем локализуются в периферических лимфоидных органах (лимфатические узлы, селезенка) и в ассоциированной с кишечником лимфоидной ткани (миндалины, пейеровы бляшки, аппендикс) и сохраняются там до момента активации их чужеродными антигенами. Зрелые миелоидные эффекторные клетки (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы) покидают костный мозг и циркулируют в периферической крови или мигрируют в ткани для осущест­вления эффекторных функций, ассоциированных с ответом на чужеродные антигены ( 62-1).

 

 

62-1. Модель дифференцировки гемопоэтической стволовой клетки. Из гемопоэтической полипотентной стволовой клетки (ПСК) могут происходить более рестриктированные клетки-предшественники со способностью к самообновлению. Таким образом, лимфоцит-коммитированные стволовые клетки (ЛСК) обеспечивают рост Т-и В-клеткам. Другая группа гемопоэтических клеток, для которых непосредственным предшественником является более дифференцированная миелоидная стволовая клетка (МСК), включает эритроциты, мегакариоциты и тромбоциты, а также гранулоцитарный и моноцитарно-макрофагальный ростки. Происхождение больших гранулярных лимфо­цитов изображено на схеме гипотетично (из М. D. Cooper et al.).

 

Таблица 62-1. Характетики иммунных и воспалительных эффекторных клеток человека

Тип клеток Функциональные поверхно- Клеточные функции, опосредуемые

 

 

стные молекулы

через поверхностные молекулы

Т-лимфоцит

Т3/Т-клеточный рецептор-

Распознавание антигена, актива­

 

 

ный комплекс для анти­

ция Т-клеток

 

 

Гена

 

 

 

 

Рецептор для эритроцитов

Активация Т-клеток

 

 

барана (Т11-антиген)

 

 

 

 

Т4-антиген

Маркер индукторно-хелперных

 

 

 

 

Т-клеток и субпопуляции цито-

 

 

 

 

токсических Т-клеток. Т4-моле-

 

 

 

 

кула облегчает распознавание

 

 

 

 

антигена Т4-клетками и явля­

 

 

 

 

ется поверхностной распозна­

 

 

 

 

вательной молекулой, через ко­

 

 

 

 

торую вирус HTLV III/LAV

 

 

 

 

(СПИД) инфицирует эту суб­

 

 

 

 

популяцию

 

 

Т8-антиген

Маркер супрессорных и цито-

 

 

 

 

токсических клеток. Т8-моле-

 

 

 

 

кула облегчает распознавание

 

 

 

 

антигена Т8-клетками через

 

 

 

 

молекулы ГКСГ класса I

 

 

Рецептор для интерлей-

Имеется на активированных Т-

В-лимфоцит

кина-2 (ИЛ-2) Поверхностные иммуно-

клетках, поединяет ИЛ-2 Распознавание антигена, клеточ­

 

 

глобулины (sig)

ная активация

 

 

Fc-рецепторы для IgG

Поединяют иммунные комп­

 

 

 

 

лексы

 

 

СЗ-рецепторы

Поединяют иммунные комп­

 

 

 

 

лексы

Большой грану­

Fc-рецепторы для IgG

Поединяют иммунные комп­

лярный лим­

 

 

лексы

фоцит (БГЛ)

 

 

 

 

Моноцит/мак­

Fc-рецепторы для IgG

Поединяют и фагоцитируют

рофаг

 

 

иммунные комплексы

 

 

СЗ-рецепторы

Поединяют и фагоцитируют

 

 

 

 

иммунные комплексы

 

 

Антигены ГКСГ класса II

Представление антигена Т- и В-

 

 

(1а)

клеткам

 

 

Хемотаксические рецеп­

Поляризация и хемотаксис кле­

 

 

Торы

ток

Нейтрофил

Fc-рецепторы для IgG

Поединяют и фагоцитируют

 

 

 

 

иммунные комплексы

 

 

Хемотаксические рецеп­

Поляризация и хемотаксис кле­

 

 

Торы

ток

 

 

СЗ-рецепторы

Поединяют и фагоцитируют

 

 

 

 

иммунные комплексы

Эозинофил

Fc-рецепторы для IgG

Поединяют иммунные комп­

 

 

 

 

лексы

 

 

СЗ-рецепторы

Поединяют иммунные комп­

 

 

 

 

лексы

Базофил,тучная клетка

Fc-рецепторы для IgE СЗ-рецепторы

Опустошение гранул, содержа­щих медиаторы немедленной

 

 

 

 

гиперчувствительности после

 

 

 

 

перекрестного связывания при­

 

 

 

 

крепленного к Fc-рецепторам

 

 

 

 

IgE с аллергеном (антигеном)

 

62-2. Модель внутритимусного созревания Т-клеток у человека. Незрелые Т-клетки в субкапсулярной коре (стадия I) и внутренней коре (ста­дия II) дают рост зрелым Т-клеткам в небольших уча­стках тимусной внутренней коры и мозгового вещества (стадия III). Тимоциты на стадии III мигрируют на пе­риферию (периферическая кровь, лимфатические узлы, селезенка) и после встречи с антигеном превращаются в популяции Т-эффекторных клеток памяти.

 

Т-клетки.Т-лимфоциты происходят из костномозговых клеток-предшественни­ков, которые в течение эмбрионального развития и в ранний постнатальный период мигрируют в тимус. Т-лимфоциты отличаются от других типов эффекторных клеток иммунной системы тем, что пул эффекторных Т-клеток формируется в тимусе на ранних этапах эмбриогенеза и поддерживается в течение всей жизни путем антиген-индуцируемой экспансии длительно живущих Т-клеток, которые главным образом локализуются в периферических лимфоидных органах и рециркулируют в кровь и лимфу. Зрелые Т-лимфоциты составляют 70—80% от числа всех лимфоцитов в периферической крови, 90% — в лимфе грудного протока, 30—40% — в лимфа­тических узлах и 20—30% — в селезенке. В лимфатических узлах Т-лимфоциты располагаются глубоко в паракортикальных зонах вокруг В-клеточных гермина­тивных центров, а в селезенке — в периартериолярных зонах белой пульпы ( гл. 55). Т-клетки являются основными эффекторами клеточно-опосредованного иммунитета. Немаловажную роль в этом играет также субпопуляция Т-клеток, созревающих в цитотоксические клетки, способные лизировать вирус-инфицированные или чужеродные клетки. Т-клетки также являются и главными регуляторными клетками функций Т- и В-лимфоцитов и моноцитов, что происходит вслед­ствие продукции лимфокинов и прямого клеточного контакта; кроме того, Т-клеткн оказывают регулирующее действие на созревание эритроидных клеток в костном мозге. На клеточной поверхности человеческих Т-клеток находятся белки, слу­жащие маркерами отдельных стадий внутритимического созревания Т-клеток; многие из этих молекул опосредуют или усиливают их специфические функции ( табл. 62-1). К самым ранним типам клеток Т-ряда относят протимоциты, располагающиеся в субкапсулярной кортикальной зоне тимуса ( 62-2), мно­гие из которых экспрессируют белок, обладающий способностью [1] и панспецифический (т. е. характерный для всех клеток Т-ряда) белок 3А1-р40 (стадия I). По мере своего созревания протимоциты продвигаются во внутреннюю кору тимуса, приобретают кортикальный тимоцитарный белок Т6 и коэкспрессируют молекулы Т4 и Т8 (стадия II). Более чем 90% тимоцитов, находящихся в коре на стадии II, погибает внутри тимуса, и только небольшая часть тимоцитов достигает фенотипической и функциональ­ной зрелости. Созревшие Т-клетки, локализующиеся небольшими группами во внутренней коре, при продвижении через мозговое вещество тимуса начинают экспрессировать ассоциированные с Т-клеточным антигеноспецифическим рецеп­тором молекулы Т3, которые, как полагают, имеют важное значение в селективном расселении (хоминг-эффект) Т-лимфоцитов в периферические лимфоидные органы (стадия III). На этой же стадии на клетках появляются с высокой плот­ностью антигены HLA-A, -В и -С. В процессе созревания Т-клетки теряют Т6-антиген и реципрокно экспрессируют Т-клеточно-субпопуляционные антигены Т4 и Т8. Зрелые T4+-клeтки индуцируют дифференцировку В-клеток, вызывают про­лиферацию Т8+-цитотоксических Т-клеток, продуцируют различные лимфокины и регулируют определенные стадии эритропоэза. Субпопуляция T4+-клeтoк может также функционировать в качестве цитотоксических эффекторных клеток и рас­познавать чужеродный антиген в контексте с антигенами главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) класса II (Ia-антигены). Т8+-клетки функционируют в качестве супрессоров В-клеточного синтеза антител и в качестве эффекторных Т-клеток, которые распознают чужеродный антиген, ассоциированный с антиге­нами ГКГС класса I ( гл. 63).

Стадии I, II и III созревания Т-клеток являются клинически значимыми с той точки зрения, что Т-клеточные злокачественные нарушения можно сгруппировать, основываясь на характетиках одной из этих стадий. При Т-клеточных острых лимфобластозных лейкозах и лимфомах на клетках обнаруживаются сходные фенотипические маркеры, имеющиеся на стадиях I и II, вследствие чего эти злокачественные расстройства относятся к опухолям незрелых Т-клеток. Некото­рые формы кожных Т-клеточных лимфом (грибовидный лейкоз, синдром Сезари) и синдром Т-клеточного лейкоза взрослых (ассоциированный с HTLV-1-инфекцией) представляют собой преимущественную пролиферацию Т-клеток с феноти­пом, характерным для стадии III, и поэтому являются злокачественным пораже­нием зрелых Т-клеток.

Структурные основы ассоциации функциональной компетентности Т-клеток и поверхностной экспрессии Т3-антигена заключаются в том, что два из Т3-белков поединяются к Т-клеточному рецептору для антигена. Т-клеточный рецептор для антигена, называемый Тi, является гетеродимером (мол. масса 90000), состоящим из одной a-цепи с мол. массой 50000 и одной b-цепи с мол. массой 43 000.

Следует отметить, что a- и b-молекулы Т-клеточного рецептора для анти­гена имеют гомологичные аминокислотные последовательности и структурные сходства с тяжелыми и легкими цепями иммуноглобулинов. Тi-b-цепь содержит четыре отдельно кодируемых области: V (вариабельная), D (обеспечивающая разнообразие), J (соединяющая) и С (константная), а Тi-a-цепь состоит по крайней мере из V-, J- и С-областей. Таким образом, Т-клеточный рецептор для антигена имеет константную и вариабельную области, а гены для a- и b-цепей Т-клеточного рецептора подвергаются перегруппировкам на ранних стадиях созревания Т-клеток, что заканчивается синтезом полностью собранной Тi-молекулы.

Распределение эпителиального компонента тимуса в зонах соответствует различным субпопуляциям тимоцитов ( 62-2). Тимусные эпителиальные клетки, содержащие тимусные гормоны тимопоэтин, тимулин и a1-тимозин, лока­лизуются главным образом в субкапсулярно-кортикальной и медуллярной зонах тимуса.

Считается, что гормоны тимуса играют важную роль на первых стадиях созревания Т-клеток. Специфичность зрелых Т-клеток в большой степени опре­деляется уже на уровне тимуса. Например, внутритимическнм путем происходит элиминация Т-клеток, способных реагировать с аутологичными (собственными) антигенами, в результате чего предотвращается развитие аутоиммунной реактив­ности. По-видимому, и для позитивной селекции также характерны внутритимусные процессы. Т-клетки распознают чужеродные антигены в ассоциации с поверхностноклеточными молекулами, кодируемыми генами главного комплекса гистосовместимости (ГКГС), при взаимодействии с антигенпредставляющими клетками. Так, цитотоксические Т8+ Т-клетки распознают антигены в комбинации с ГКГС-молекулами класса I ((HLA-B, -В и -С), тогда как хелперные Т4+ и цитотоксические T4+ T-клeтки распознают и отвечают на чужеродные антигены в контексте ГКГС-молекул класса II (la-подобные). Тот факт, что процессу рас­познавания способствует ассоциация поверхностных фенотипических маркеров Т-клеток с молекулами ГКГС, позволяет предположить, что сами по себе анти­гены Т4 и Т8 способствуют этому процессу или по крайней мере поединению Т-клеток к чужеродному антигену. Эта способность к двойному распознаванию чужеродной антигенной детерминанты в комплексе с аутодетерминантами ГКГС класса I или II на моноцитах/макрофагах получила название ГКГС-рестри к-ц и и иммуноклеточных взаимодействий.

 

 

62-3. Модель дифференцировки В-клеток. В-клетки претерпевают антигеннезависимые и антигензависимые стадии созревания, которые заканчиваются терминальной дифференцировкой либо в антителосекрсти-рующие плазматические клетки, либо в В-клетки памяти.

 

В-клетки.У человека зрелые В-клетки составляют 10—15% от числа лимфо­цитов в периферической крови, 50% — в селезенке и приблизительно 10% — в костном мозге. На своей поверхности они экспрессируют внутримембранные молекулы иммуноглобулинов, которые функционируют в качестве В-клеточных рецепторов для антигена. На В-клетках также обнаруживается экспрессия по­верхностных рецепторов для Fc-фрагментов IgG-молекул и, кроме этого, рецепто­ров для активированных компонентов комплемента (C3d, C3b). Основной функцией В-клеток является продукция антител. Зрелые В-клетки ведут свое происхождение из костномозговых клеток-предшественников, продукция которых постоянно поддерживается в течение всей жизни ( 62-1; 62-3). Как миелоидные и эритроидные клетки, В-клетки постоянно замещаются посредством клеточных делений костномозговых предшественников. Однако созревание В-лим-фоцитов отличается от клеток миелоидного и эритроидного ряда тем, что В-лим-фоциты проходят в своем развитии антигензависимую и антигеннезависимую стадии созревания ( 62-3). Пре-В-клетки происходят из клеток-пред­шественников костного мозга и могут быть выявлены по наличию в цитоплазме иммуноглобулина М (cIgM) (точнее, сначала обнаруживаются тяжелые цепи IgM с последующим синтезом цитоплазматических легких цепей). Незрелые В-клетки мигрируют на периферию и продолжают свое антигеннезависимое созре­вание, экспрессируя поверхностный IgD, приобретая В-клеточные свойства для антигенов и переключая В-клеточный изотип поверхностных иммуноглобулинов таким образом, что на поверхности остается только один из них (IgM, IgG, IgA или IgE) в сочетании с IgD. Благодаря наличию по одной вариабельной области у тяжелой и легкой цепи иммуноглобулина каждой В-клеткой экспрессируется только одна антигенная специфичность. Установлено, что в лимфоидных органах В-клетки преобладают в кортикальных герминативных центрах и медуллярных шнурах лимфатических узлов, а также в первичных и вторичных герминативных центрах белой пульпы селезенки ( гл. 55). При контакте с антигеном зрелые В-клетки в периферических лимфатических узлах и селезенке подвергаются либо конечной дифференцировке в антителосекретирующие плазматические клетки, либо пролиферации с образованием популяций долгоживущих В-клеток памяти, способных при повторной встрече с тем же самым антигеном вступать с ним во взаимодействие ( 62-3).

Большие гранулярные лимфоциты.Большие гранулярные лимфоциты (БГЛ) составляют 5—10% от числа лимфоцитов периферической крови; это неприлипающие, нефагоцитирующие клетки с большими азурофильными грану­лами в цитоплазме. БГЛ экспрессируют поверхностные рецепторы для Fc-фрагмента IgG ( табл. 62-1), многие БГЛ экспрессируют маркеры, характерные для Т-клеток, и пролиферируют в ответ на интерлейкин-2 (фактор роста Т-клеток). У БГЛ имеется ряд общих функциональных признаков как с моноцитами/ макрофагами, так и с нейтрофиламн. Так, некоторые субпопуляции БГЛ опо­средуют антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и активность естественных киллерных клеток. Активность естественных киллерных клеток (ЕКК) — это неиммунное (т. е. эффекторные клетки никогда до этого не вступа­ли в контакт с клетками-мишенями), не опосредованное антителами уничтоже­ние мишеневых клеток, как правило, имеющих опухолевую природу. Таким обра­зом, БГЛ, которые опосредуют естественную киллерную активность, играют важную роль в иммунном надзоре и деструкции клеток, подвергающихся спон­танной злокачественной трансформации in vivo.

Моноциты/макрофаги.Моноциты происходят из клеток, находящихся в костном мозге ( 62-1), и циркулируют в крови с периодом полужизни от 1 до 3 дней. Моноциты покидают циркуляторное русло, отграничиваясь в ка­пиллярах и затем мигрируя в широко представленный экстраваскулярный бассейн. Предшественниками тканевых макрофагов служат мигрировавшие из циркуляции моноциты; также они могут образовываться в результате пролифе­рации макрофагальных предшественников в тканях. Локализуются тканевые макрофаги (а некоторые из них имеют специальное название) чаще всего в лимфатических узлах, селезенке, костном мозге, периваскулярной соединитель­ной ткани, серозных полостях (брюшной, плевральной, синовиальной), соедини­тельной ткани кожи, легких (альвеолярные макрофаги), печени (купферовские клетки), кости (остеокласты). Одним из мест их локализации является цент­ральная нервная система (микроглия).

Основное значение моноцитарно-макрофагальной системы состоит в экспрес­сии иммунореактивности путем опосредования таких функций, как представление антигена лимфоцитам и секреция таких факторов, как интерлейкин-1 (ИЛ-1), которые играют ключевую роль в активации Т-лимфоцитов. При определенных обстоятельствах моноциты могут также опосредовать иммунорегуляторные функции, в частности, супрессорную клеточную активность. Кроме этого, моно­циты/макрофаги опосредуют такие эффекторные функции, как деструкция сенси­билизированных антителами бактерий, опухолевых клеток и даже нормальных гемопоэтических клеток при определенных типах аутоиммунных цитопений. Акти­вированные макрофаги способны проявлять ЕКК-подобную активность и элими­нировать некоторые типы опухолевых клеток в отсутствие антител. На моноци­тах/макрофагах экспрессируются поверхностные рецепторы для ряда молекул, включая Fc-фрагмент IgG, активированные компоненты комплемента и различные лимфокины (факторы, ингибирующие и активирующие макрофаги; табл. 62-1). Помимо этого, на поверхности моноцитов/макрофагов обнаруживаются анти­гены ГКГС класса II (la-подобные) и специфические клеточные дифференцировочные антигены. И наконец, макрофагальные секреторные продукты намного разнообразнее чем те, которые известны для любого другого типа клеток иммун­ной системы. За счет этих секреторных продуктов макрофаги обладают как про-, так и антивоспалительным действием, а также оказывают регуляторные воздей­ствия на другие типы клеток. Среди продуктов, секретируемых моноцитами/мак­рофагами, следует упомянуть гидролитические ферменты, продукты оксидативного метаболизма и ИЛ-1, называемый также лейкоцитарным нирогеном и лимфоцитактивирующим фактором, действие которого распространяется на лимфо­циты, гепатоциты, фибробласты, синовиоциты и клетки гипоталамуса.

Нейтрофилы, эозинофилы и базофилы.Гранулоциты — неотъемлемая часть почти всех форм воспаления и представляют собой неспецифический амплификапионный и эффекторный компонент специфического ответа. Неконтролируемое накопление и активация нейтрофилов могут приводить к повреждениям тканей в организме, что наблюдается при нейтрофил- или эозинофилопосредованном некротизирующем васкулите. Предшественниками гранулоцитов являются стволо­вые клетки костного мозга ( 62-1). Каждый тип гранулоцитов (нейтро­фил, эозинофил, базофил) происходит из различных субклассов клеток-прароди­телей, которые стимулируются к пролиферации белками, тройными по отношению к каждому клеточному типу. На конечных стадиях созревания гранулоцитов появляются характерная для клеток каждого типа специфическая морфология ядра и гранулы в цитоплазме, что позволяет различать формы гранулоцитов гистологически. Нейтрофилы эксирессируют Fc-рецепторы для IgG и активиро­ванных компонентов комплемента (C3d, C3b) ( табл. 62-1). При взаимодей­ствии нейтрофилов с иммунными комплексами происходит опустошение азуро(рильных гранул (содержащих миелопероксидазу, лизоцим, эластазу и другие ферменты) и специфических гранул (содержащих лактоферрин, лизоцим, коллагеназу и другие ферменты), а на поверхности нейтрофилов возникает генерация бактерицидных супероксидных радикалов (02 ). Считается, что генерация супер­оксидов приводит к воспалению в результате прямого повреждающего действия на клетки и ткани и изменений макромолекулярных структур, в первую очередь коллагена и ДНК.

Эозинофилы экспрессируют Fc-рецепторы для IgE и представляют собой мощные цитотоксические эффекторные клетки для различных мишеней парази­тарной природы. Содержащиеся в цитоплазме эозинофилов такие молекулы, как основной белок, эозинофильный катионный белок и происходящий из эозино­филов нейротоксин, служат причиной прямых повреждений тканей и отчасти органосистемных дисфункций при синдромах гиперэозинофилии ( гл. 56). Благодаря локализованным в гранулах противовоспалительным ферментам (гистаминаза, арилсульфатаза, фосфолипаза D) эозинофилы могут уменьшать или прерывать начинающееся воспаление при нормальном гомеостазе.

Значение базофилов в норме неизвестно; способность базофильных медиато­ров увеличивать локальную доступность антител и комплемента за счет повыше­ния проницаемости сосудов является гипотетичной. Таким образом, функции базофилов связывают главным образом с аллергическими реакциями и с некото­рыми состояниями кожной гиперчувствительности замедленного типа. Вместе с тем несомненно, что обеспечиваемая базофилами повышенная проницаемость сосудов представляется важной в генезе воспалительных повреждений в случае некоторых васкулитных синдромов ( гл. 269). На базофилах экспрессируются поверхностные рецепторы для IgE и при перекрестном связывании поединен­ного к базофилам IgE с антигеном начинается опустошение базофильных гранул, содержащих гистамин. эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии, гепарин, тромбоцитактивирующий фактор и медленно реагирующую субстанцию анафилаксии — все медиаторы гиперчувствительности немедленного типа (ана­филаксии) (табл. 62-2). Кроме того, у базофилов имеются поверхностные рецеп­торы для активированных компонентов комплемента (С3а, С5а).

Гуморальные медиаторы иммунитета — иммуноглобулины.Иммуноглобулины—это продукты дифференцированных В-клеток, осуществляющие гумораль­ное звено иммунного ответа. Их первостепенные функции состоят в поединении к антигену (токсину, микробу, паразиту или другому чужеродному веществу) и инактивации или удалении его из организма. Структурные основы функций молекул иммуноглобулинов и организации иммуноглобулиновых генов дали возможность по-новому взглянуть на роль антител в нормальном протективном иммунитете, при опосредовании иммунозависимых повреждений иммунными комплексами и образовании аутоантител против детерминант хозяина.

Базисная структура всех нммуноглобулинов включает две тяжелые и две легкие цепи ( 62-4). Изотип иммуноглобулинов определяется типом имею­щихся тяжелых и легких цепей. IgG и IgA подразделяются на субклассы (IgGI, IgG2, lgG3 и IgG4; IgAl и IgA2), что основано на существовании специфи­ческих антигенных детерминант в тяжелых цепях. Характетики иммуногло­булинов человека в общем виде приведены в табл. 62-3. Четыре цепи соединены между собой ковалентными дисульфидными связями. Каждая цепь включает в себя вариабельную (V) и константную (С) области (также называемые доме­нами), состоящие из гомологичных единиц длиной в 110 аминокислот. У легких цепей имеется одна вариабельная (VL) и одна константная (CL) области; у тя­желых же цепей — одна вариабельная область (VH) и три или четыре констант­ные области (СН), что зависит от изотипа иммуноглобулина. Как следует из названия, константные области построены из гомологичных последовательностей и имеют одну и ту же общую структуру для всех цепей одного и того же изотипа и субкласса. Константные области вовлечены в осуществление молекулами иммуноглобулинов их биологических функций. СН2-домен IgG и СН4-домен IgM при­нимают участие в фиксации компонентов комплемента, СН-область карбоксиль­ного конца молекулы IgG, Fc-фрагмент ( 62-4), поединяется к поверх­ностным Fc-рецепторам макрофагов, БГЛ, В-клеток, нейтрофилов и эозинофилов.

 

Таблица 62-2. Медиаторы, освобождаемые из тучных клеток и базофилов

Медиатор

Действия

Гистамин

Сокращения гладких мышц, повышен­ная проницаемость сосудов

Медленно реагирующая субстанция анафилаксии (SRSA) лейкотриен D4

Сокращения гладких мышц

Эозинофильный хемотаксический фак­тор анафилаксии (ECF-A)

Хемоаттракция эозинофилов

Тромбоцитактивирующий фактор

Активация тромбоцитов к секреции серотонина и других медиаторов

Нейтрофильный хемотаксический фак­тор (NCF)

Хемоаттракция нейтрофилов

Лейкотаксическая активность (лейко­триен В4)

Хемоаттракция нейтрофилов

Гепарин

Антикоагулянт

Базофильный калликреин анафилак­сии (ВК-А)

Расщепление кининогена для образо­вания брадикинина

 

Таблица 62-3. Характетики иммуноглобулинов человека

 

Изотоп

Молекулярная масса

Тяжелая цепь

Легкая цепь

Средний уро­вень в сыворот­ке у взрослых. (мг/дл)

Период полужиз­ни (дни)

Активация комплемента

Поединение к клеткам через Fc-фрагмент

Другие биологические свойства

классический путь

альтернатив­ный путь

IgG

150000

g1, g2, g3, g4

К или g

1 250±300

23,0

IgGI, IgG2, IgG3 —да; lgG4 — нет

IgGI, IgG2, IgG3 — да; lgG4 — нет

Макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, большие гранулярные лимфо­циты

Переход через плаценту

IgM

190000 (950000)

m

К или l

125±50

5,1

Да

Нет

Лимфоциты

Первичный иммунный от­вет, ревматоидный фактор

IgA

160000 (385 000)2

a1 , a2

К или l

210±50

5,8

Нет

Да

Лимфоциты

Антитела в секретах сли­зистых оболочек

 

IgD

175000

d

К или l

4

2,8

Нет

Да

Не имеется

Первичная поверхност­ная молекула лимфо­цитов

IgE

190000

e

К или l

0,03

2,5

Нет

Да

Тучные клетки, базофилы

Опосредует анафилак­сию, аллергию

 

IgM находится в циркуляции в виде пентамерной молекулы. 2 Секреторный IgA является димером.

Из: D. J. Jeske, J. D. Capra. Immunoglobulin: Structure and Function. — In: Fiindumental

 

 

 

62-4. Схематическая структура молекулы иммуноглобулина G (IgG)

 

Антителосвязывающая область (Fab) молекулы представлена вариабельными областями (VL и VH) с расположенными в них гипервариабельнымн участка­ми с чрезмерно высоким разнообразием последовательностей, благодаря чему антигенсвязывающий участок является уникальным для каждой иммуноглобулиновой молекулы. Идиотип—это специфический регион Fab—часть молекулы иммуноглобулина, к которому происходит поединение антигена. Антитела против идиопатического участка антительной молекулы называются антиидиотипическими. При образований антиидиотипических антител in vivo в течение раз­вития нормального В-клеточного иммунного ответа может генерироваться отри­цательный (или «выключающий») сигнал, заставляющий В-клетки прекращать их продукцию ( ниже).

IgG составляют около 75% всех иммуноглобулинов сыворотки. Четыре IgG-субкласса нумеруются в зависимости от их содержания в сыворотке: IgG1 обнаруживается в наибольших количествах, a IgG4 — в наименьших. Клиниче­ская значимость разных субклассов IgG состоит в их различной способности поединяться к макрофагальным и нейтрофильным рецепторам и активиро­вать комплемент (табл. 62-3). Как правило, IgG-антитела вырабатываются после повторной встречи организма с антигеном (вторичный иммунный ответ). Из всех изотипов иммуноглобулинов только IgG способен проходить через плаценту. В нормальных условиях IgM находится в циркуляции в виде центамера (мол. масса 950000), состоящего из мономеров с мол. массой 160000, соединенных между собой так называемыми j-цепями, неиммуноглобулиновыми молекулами с мол. массой 15000, которые также оказывают воздействие на полимеризацию молекул IgA. IgM — это первый иммуноглобулин, появляющийся при иммунном ответе (первичный антительный ответ), и является первоначальным типом анти­тел, вырабатываемых новорожденными. Мембранный IgM в мономерной форме также функционирует в виде главного рецептора для антигена на поверхности зрелой В-клетки. IgM — важный компонент иммунных комплексов при аутоиммунных заболеваниях. Например, IgM-антитела против IgG-молекул (ревматоид­ные факторы) выявляются в высоких титрах при ревматоидном артрите, других коллагеновых заболеваниях и некоторых инфекционных болезнях (подострый бактериальный эндокардит). IgM-антитела поединяют С 1-компонент компле­мента через СН4-домен и, таким образом, представляют мощный активатор ком­племента. IgA составляют только 10—15% от общего содержания сывороточных иммуноглобулинов, однако это преобладающий класс иммуноглобулинов в секре­тах экзокринных желез (слезы, слюна, носовые секреты, жидкость желудочно-кишечного тракта и женское молоко). Там он находится в виде секреторного IgA (sIgA), полимера, состоящего из двух IgA-мономеров, соединенных J-цепью, и гликопротеина, обозначаемого как секреторный компонент.

В сыворотке из двух IgA-субклассов (IgAl и IgA2) обнаруживается в основ­ном IgAl, а для секретов характерно преобладание IgA2. IgA фиксирует компле­мент через альтернативный путь и у человека обладает выраженной противови­русной активностью, препятствуя прикреплению вируса к эпителиальным клеткам дыхательного и желудочно-кишечного трактов. IgD обнаруживается в сыворотке в следовых количествах ( табл. 62-3) и наряду с IgM является главным ре­цептором для антигена на поверхности В-клеток. Имеющийся в сыворотке в очень низких концентрациях ( табл. 62-3) IgE представляется основным классом иммуноглобулинов, который способствует армированию тучных клеток и базофилов путем поединения к этим клеткам через IgE-Fc-область. Вызываемое антигеном перекрестное связывание IgE-молекул на поверхности базофилов и тучных клеток приводит к освобождению медиаторов реакций немедленной гипер­чувствительности (табл. 62-2).

Так же как гены для Т-клеточного антигенспецифического рецептора, тяже­лые и легкие цепи иммуноглобулинов кодируются многими генетическими эле­ментами, которые удалены друг от друга в зародышевой ДНК, но собираются вместе для создания единичного активного гена в В-клетках.

Построение вариабельных областей легких цепей (например, легких цепей типа k) осуществляется за счет двух генов, называемых Vkи Jk. Эти гены, хотя и расположены на одной хромосоме, в зародышевом состоянии находятся на зна­чительном удалении друг от друга, однако в процессе созревания В-лимфоцитов способны объединяться посредством вырезания мешающих последовательностей ДНК (перегруппировка генов). Существует примерно 300 Vk-генов и 5 Jk-генов, благодаря чему в результате их объединения образуется 1500 различных комби­наций легких цепей. Количество генерированных легких цепей типа kзначительно возрастает при соматических мутациях, происходящих внутри Vk- и Jk-генов, что создает условия для образования огромного числа специфичностей из огра­ниченного набора зародышевой генетической информации.

Более сложной по сравнению с легкими цепями является перегруппировка генов тяжелых цепей. Как известно, создание VН-домена происходит в результате соединения трех типов зародышевых генов — VН, dh и jh. Как следствие этого достигается значительно большее разнообразие в вариабельной области тяжелых цепей.

 

 

62-5. Схематическое изображение клеточных взаимодействий, вовлеченных в генерацию клеточно-опосредованного и гуморального иммунитета [из W. N. Ке1ly et at. (Eds.)].

 

Клеточные взаимодействия при регуляции нормального иммунного ответа.

Итогом активации гуморального (В-клеточного) и клеточного (Т-клеточного) звеньев иммунной системы является элиминация чужеродного антигена непо­средственно эффекторными клетками или в сочетании с продукцией антител. Параллельно с этим возможна активация других типов клеток, которые вызывают модуляцию активации Т-эффекторных клеток и продукции антител В-клетками. На 62-5 приведена упрощенная схематическая диаграмма иммунной системы, на которой отображены некоторые из этих клеточных взаимодействий.

Взаимодействия моноцитов с Т-клетками.Многие активационные и регуляторные эффекты лимфоцитов и моноцитов осуществляются через растворимые медиаторы. Для оптимальной активации Т-клеток антигенами или митогенами (неспецифические активаторы лимфоцитов) обычно требуются моноциты/макро­фаги. В некоторых случаях интактные макрофаги может заменить растворимый макрофагальный продукт ИЛ-1. При контакте с антигенами или митогенами макрофаги .начинают секретировать ИЛ-1, влияние которого представлено: 1— индукцией рецепторов для фактора роста Т-клеток или интерлейкина-2 (ИЛ-2) на Т-клетках и 2 — индукцией секреции ИЛ-2. ИЛ-2 в свою очередь активирует Т-клетки, что сопровождается экспансией эффекторных и регуляторных Т-клеток с индукцией на них экспрессии рецепторов для ИЛ-2. Эффекторные Т-клетки опосредуют ряд функций, включая уничтожение инфицированных вирусами клеток, отторжение трансплантата, реакцию «трансплантат против хозяина», гиперчувствительность замедленного типа и высвобождение лимфокинов (табл. 62-4).

Т-Т-клеточные и Т-В-клеточные взаимодействия.Выраженность функций клеток иммунной системы является следствием ряда сложных этапов. Как Т-, так и В-лимфоциты опосредуют иммунные функции, и каждые из этих типов клеток при обеспечении соответствующими сигналами проходят через определенные этапы своего развития: от активации и индукции к пролиферации, дифференцировке и в конечном счете к эффекторным функциям. Выраженность эффекторной функции может представлять собой конечный этап иммунного ответа, как, напри­мер, секреция антител дифференцированными плазматическими клетками, или же быть источником регулирования, модулирующего другие функции, как, напри­мер, в. случае индукторных и супрессорных Т-лимфоцитов, которые способны модулировать как дифференцировку, так и активацию цитотоксических Т-клеток. Как показано на 62-5, при активации под воздействием ИЛ-1 и ИЛ-2 проис­ходит генерация регуляторных субпопуляций Т-клеток, которые оказывают как позитивное, так и негативное влияние на эффекторные клетки. Так, для В-клеток и цитотоксических (Т4+ или T8+) Т-клеток существуют T4+-индyктopныe и Т8+супрессорные клетки, которые либо способствуют, либо препятствуют осу­ществлению функций эффекторных клеток. В отношении В-клеток трофические эффекты опосредуются множеством цитокинов, в частности, происходящим из Т-клеток фактором роста В-клеток (ФРВК) фактором дифференцировки В-кле­ток (ФДВК), которые действуют на последовательные стадии созревания В-клеток, что приводит к индукции и запуску В-клеточной пролиферации, дифференцировке и, наконец, к секреции антител. Для Т-клеток трофические факторы включают в себя секрецию ИЛ-2 индукторными Т-лимфоцитами. Эти сложные клеточные и гуморальные взаимодействия представляют собой чувствительное равновесие между позитивными и негативными воздействиями, что в итоге при­водит к развитию соответствующего типа иммунного ответа. Малейший дисба­ланс в этих иммунорегуляторных переплетениях может обернуться нарушенной иммунной функцией, что клинически проявится в виде иммуноопосредованного заболевания.

 

Таблица 62-4. Растворимые медиаторы иммунного ответа и мишени, на которые распространяется их действие

Клетки-мишени

Факторы

Моноциты/макрофаги

Фактор, ингибирующий миграцию (ФИМ) Лейкотриены Простагландины

Лимфоциты

Лимфоцитотоксин (ЛТ) Фактор роста Т-клеток, интерлейкин-2 (ИЛ-2) G-интерферон Фактор роста В-клеток (ФРВК) Фактор дифференцировки В-клеток (ФДВК)

Нейтрофилы

Лейкоцитингибирующий фактор (ЛИФ) Хемотаксические факторы

Другие типы клеток

Эозинофильный хемотаксический фактор (ЭХФ) Вазофильный хемотаксический фактор (БХФ) Интерфероны (ИФ) Колониестимулирующий фактор (КСФ) Остеокластактивирующий фактор (ОАФ)

 

 

Система комплемента.

Система комплемента представляет собой набор фер­ментов, регуляторных белков и белков, способных лизировать клетки. В системе комплемента имеется два звена ( 62-6). Активация классического пути комп­лемента через С1, С4, С2 и активация альтернативного пути комплемента через фактор D, С3 и фактор В приводит к расщеплению и активации С3. С3 — это белок, продукты которого играют решающее значение в опсонизации (антитела и комплемент участвуют в покрытии поверхности частиц при подготовке к фаго­цитозу) бактерий и других чужеродных антигенов. При активации С3 образуется белковый фрагмент (С3B), необходимый для активации конечных компонентов комплемента. Эти компоненты (С5—С9) при активации образуют молекулу, на­зываемую мембраноатакующим комплексом, который при внедрении его в кле­точные мембраны приводит к осмотическому лизису клетки. Аналогичным обра­зом С3b может соединяться с продуктом расщепления фактора В (называемого Вb) с формированием комплекса С3bВb, также известного под названием С3-конвертазы альтернативного пути. При активации комплемента по классическому пути происходит расщепление С4 и С2 с образованием комплекса фрагментов, называемого С4b2а, также известного как С3-конвертаза классического пути. Функция и классической С3-конвертазы, и С3-конвертазы альтернативного пути заключается в расщеплении С3 с образованием активного фраг­мента С3b, который, таким об­разом, запускает активацию тер­минальных компонентов компле­мента от С5 до С9 мембраноатакующего комплекса. То, что С3b может соединяться с Вb и образовывать альтернативную С3-конвертазу, создает все усло­вия для обеспечения позитивно­го звена механизма обратной связи при продукции С3b, в ре­зультате чего наблюдается не­прерывная активация конечных компонентов комплемента. Акти­вация комплемента по класси­ческому пути включает в себя взаимодействие антигена и анти­тел с формированием иммунных комплексов, которые поединяют C1q, субъединицу С1. Среди иммуноглобулинов, способных поединять C1q и активировать классический путь, можно назвать IgM, IgGI, IgG2 и IgG3, тогда как IgAl, IgA2 и IgD активируют комп­лемент через альтернативный путь. Помимо этого, в сыворотках некоторых больных с мембранно-пролиферативным гломерулонефритом имеется нефритогенный фактор (IgG-аутоантитела против С3bВb, т. е. против С3-конвертазы альтернативного пути), который, поединяясь к С3bВb, стабилизирует его ферментативную активность, благоприятствуя тем самым позитивному звену меха­низма обратной связи при активации комплемента по альтернативному пути. Классический путь активации комплемента IgG- или IgM-содержащими иммун­ными комплексами является быстрым и эффективным процессом, приводящим к активации терминальных компонентов комплемента. Активация по альтерна­тивному пути, через IgA-содержащие иммунные комплексы или посредством бактериальных эндотоксинов, происходит намного медленнее и менее эффек­тивна при активации конечных компонентов комплемента. Таким образом, изотип иммуноглобулинов, входящих в состав иммунных комплексов, является ключевым фактором в достижении активации комплемента и, следовательно, в обеспечении эффективности клиренса иммунных комплексов несущими Fc-peцепторы клетками, существующими внутри иммунной системы ( гл. 261).

 

62-6. Компоненты системы комплемента [из W. Е. Paul (Ed.)].

 

В дополнение ко всему сказанному о роли комплемента в опсонизации и лизисе клеток необходимо также отметить, что некоторые из фрагментов компо­нентов комплемента обладают свойствами мощных медиаторов активации кле­ток. Например, поединение С3а и С5а к рецепторам на тучных клетках и базофилах сопровождается высвобождением гистамина и других медиаторов анафилаксии. У С5а также обнаруживается выраженная активность хемоаттрактанта по отношению к нейтрофилам и моноцитам/макрофагам (табл. 62-5).

 

Механизмы иммунного повреждения.

Последовательные этапы защиты орга­низма в ответ на чужеродный антиген заканчиваются быстрой и эффективной элиминацией несвойственных организму веществ (табл. 62-6). Значительную роль играют в этом классические звенья иммунной системы (Т-клетки, В-клетки, макро­фаги), а также клетки и растворимые продукты, представляющие собой меди­аторы воспалительных реакций (нейтрофилы, эозинофилы, кининовые и коагуляционные системы, система комплемента). Действие защитных сил организма характеризуется тремя общими фазами: 1 — специфическое и неспецифическое распознавание чужеродных антигенов, опосредуемое Т- и В-лимфоцитами, макрофагами и активацией комплемента по альтернативному пути; 2 — амплификация воспалительных реакций с вовлечением специфических и неспецифических эффек­торных клеток под воздействием компонентов комплемента, лимфокинов и моно­кинов, кининов, метаболитов арахидоновой кислоты и продуктов тучных клеток/базофилов; 3 — участие макрофагов," нейтрофилов и лимфоцитов в фазе деструкции антигена и в конечном итоге удаление антигена посредством фагоци­тоза антигенных частиц (макрофаги, нейтрофилы), а также прямых цитотоксических механизмов (макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты). При нормальных обстоятельствах защита организма происходит в упорядоченной последователь­ности развития всех этих фаз, сопровождается хорошо контролируемыми иммун­ными и воспалительными реакциями, защищающими хозяина от чужеродного антигена. Нарушение регуляции в любой из систем защиты хозяина может при­вести к повреждениям ткани организма и клинически проявляющемуся забо­леванию.

 

Таблица 62-5. Биологическая активность некоторых компонентов комплемента

Компонент

Активность

С4, С2-кинин С3а

Увеличивает проницаемость сосудов

Анафилатоксин; вызывает высвобождение гистамина из

С5а

Анафилатоксин; вызывает высвобождение гистамина из базофилов; мощный хемоаттрактант для моноцитов и нейтрофилов

С3B

Усиливает фагоцитоз нейтрофилов и моноцитов Вызывает прикрепление иммунных комплексов к клеткам моноцитарно-макрофагальной системы, а также к нейтрофилам. Совместно с Вb образует С3-конвертазу альтернативного пути и амплифицирует альтер­нативный путь активации комплемента. Способ­ствует солюбилизации иммунных комплексов

С5-С9

Мембраноатакующий комплекс; формирует трансмемб­ранный канал, в результате чего происходит деструк­ция клеток

 

Таблица 62-6. Механизмы иммунологически опосредованного воспаления

Тип механизма

Характетики воспалительных реакций

Клиническое проявле­ние

I Аллергический (IgE-опосредованный)

Продукты базофилов и тучных клеток, приводящие к немедлен­ным реакциям «воспламенения»

Атопия, анафилак­сия

II Цитотоксический или тканеспецифически антительный (IgM- или IgG-опосредованный)

Острое воспаление через фаго­цитарные клетки и отложение комплемента в тканях, лизис или фагоцитоз клеток-мишеней

Синдром Гудпасчера, антиэритроцитарные антитела при трансфузионных ре­акциях

III Иммунокомплекс-ный (IgG-, IgM-, IgA-опосредованный)

Накопление нейтрофилов, мак­рофагов, компонентов компле­мента

Системный некротизирующий васкулит, системная крас­ная волчанка, синд­ромы сывороточной болезни

IV Гиперчувствитель­ность замедленного типа

Индуцированное Т-клетками накопление мононуклеарных клеток, состоящих из регуляторных и эффекторных Т-клеток и макрофагов Высвобождение лимфокинов и монокинов. Часто образуются гранулемы

Туберкулез, саркоидоз, ревматоидный артрит, гранулематоз Вегенера

 

Образование иммунных комплексов (реакция типа III).Клиренс антигена в результате образования иммунных комплексов между антигеном и антителом представляется чрезвычайно эффективным механизмом защиты хозяина. Однако способность вызывать или не вызывать повреждающее действие на чужеродные клетки или ткани хозяина находится в зависимости от уровня образования иммунных комплексов и их физико-химических свойств. После взаимодействия с антигеном некоторые виды растворимых комплексов антиген — антитело сво­бодно циркулируют в крови и, если они не подвергаются клиренсу ретикулоэндотелиальной системой, откладываются на стенках кровеносных сосудов, в почечных клубочках или в других тканях организма. Сущность механизмов, способствую­щих повреждению иммунными комплексами тканей, особенно кровеносных сосудов, подробно изложена в гл. 261 и 269.

lgE-опосредуемые аллергические реакции и анафилаксия (тип I).Тучные клетки и базофилы несут на своей поверхности рецепторы для Fc-фрагмента IgE и поединяемый к клеткам IgE эффективным образом «армирует» («вооружа­ет») базофилы. Высвобождение медиаторов из базофилов стимулируется взаимо­действием антигена со связанным через Fc-рецепторы IgE; высвобождающиеся медиаторы ответственны за патофизиологические изменения, наблюдаемые при аллергических заболеваниях ( табл. 62-2). Медиаторы, продуцируемые тучными клетками, можно подразделить на три большие категории в зависимости от вызываемых ими эффектов.

1. Вызывающие увеличение проницаемости сосудов и сократительной способ­ности гладких мышц (гистамин, SRS-A, ВК-А).

2. Вызывающие хемотаксис или активацию других воспалительных клеток (ECF-A, NCF, лейкотриен В4).

3. Вызывающие модуляцию высвобождения других медиаторов (ВК-А, тромбоцитактивирующий фактор).

Цитотоксические реакции антител (тип II).Для этого типа иммунологического повреждения характерно поединение комплементфиксирующих (С1-связывающие) антител против нормальных или чужеродных тканей или клеток (IgM, IgGI, IgG2, IgG3) к комплементу по классическому пути и инициирование цепи последовательных событий аналогично тому, что происходит при отложении иммунных комплексов, в результате чего происходит лизис клеток или повреж­дение ткани. В качестве примеров антителоопосредованных цитотоксических реакций типа II можно назвать лизис эритроцитов при трансфузионных реакциях, синдром Гудпасчера с образованием антител против базальных мембран почечных клубочков и, возможно, ювенильный сахарный диабет с продукцией антител к клеткам островков Лангерганса.

Классические реакции гиперчувствительности замедленного типа (тип IV).

Воспалительные реакции, инициируемые не только антителами, но и мононуклеарными лейкоцитами, получили название реакций замедленной гиперчувствителькости. В отличие от реакции немедленной гиперчувствительности, обычно наблюдаемой через 10—12 ч после встречи с антигеном и инициируемой высвобождением медиаторов из базофилов или преформированными анти­телами; реакция замедленной гиперчувствительности характеризуется нали­чием вторичного клеточного ответа, возникающего через 48—72 ч после контакта с антигеном. Например, если человеку, который в прошлом был инфицирован микроорганизмами Mvcobacterium tuberculosis, внутрикожно ввести очищенный туберкулезный белок (PPD), то через 48-72 ч в месте инъекции образуется зона индурации, что можно рассматривать как свидетельство прошлого контакта организма с микобактериями туберкулеза. В этих процессах, приводящих к развитию классических реакций замедленной гиперчувствительности, принимают участие Т-метки, их растворимые продукты и макрофаги. Как следует из приведенной схемы ( 62-5), переработанный макрофагами антиген представ­ляется Т-клеткам, которые несут на своей поверхности специфические для анти­гена рецепторы. Секретируемый макрофагами ИЛ-1 амплифицирует антиген-индуцированную активацию Т-клеток; происходит клональная экспансия антигеноспецифических Т-клеток; и, наконец, секретируемые лимфокины осуществляют неспецифическую активацию макрофагов и других Т-клеток для участия в воспа­лительных реакциях. Вовлекаясь в эти реакции, макрофаги часто подвергаются эпителиоидно-клеточной трансформации и становятся гигантскими клетками. Этот тип мононуклеарноклеточного инфильтрата обычно называют гранулематозным воспалением. Гиперчувствительность замедленного типа играет основную роль в таких процессах, как инфекции, вызываемые грибами (histoplasmosis), микобактериями, хламидиями (lymphogranuloma venereum), гельминтные инвазии (schistosomiasis), реакции на токсины (berylliosis) и реакции гиперчувстви­тельности со стороны дыхательных путей на органические пылевые частицы. Кроме этого, они имеют определенное значение при ревматоидном артрите и гранулематозе Вегенера.

 

Аутоиммунные заболевания.

В основе аутоиммунных заболеваний лежат две основные причины: продукция аутоантител, реагирующих с тканями хозяина, и появление аутореактивных иммунных эффекторных Т-клеток. Вследствие того что для развития В-клеточных реакций у человека, как правило, необходимы индукторные Т-клетки, продукция аутоантител В-клетками напрямую связана с нарушениями Т-клеточного иммунорегуляторного контроля. Яркими клиническими примерами продукции аутоантител являются антитиреоидные антитела при тиреоидите, а также антитела к ДНК, антиэритроцитарные и антитромбоцитарные антитела при системной красной волчанке.

В 1949 г. для объяснения явления аутоиммунитета Бернетом была предло­жена клонально-селекционная теория, согласно которой контакт антителообразующих клеток с соответствующими антигенами в течение эмбрионального или раннего постнатального периода сопровождается их элиминацией. Таким образом, в организме не имеется аутореактивных клонов клеток, однако не исключается, что они могут возникнуть на более поздних этапах в результате соматических мутаций лимфоцитов. Потомство таких мутантных клеток и служит источником аутореактивных антител. По мере изучения аутоиммунитета стало ясно, что генез аутоиммунных Т- и В-клеток намного сложнее, чем предполагалось первоначаль­но. Некоторые лекарственные препараты (прокаинамид, фенитоин) и инфекцион­ные агенты (вирус Эпстайна — Барра, Mycoplasma pneumoniae) могут вызвать продукцию аутоантител к широкому спектру антигенов даже у здоровых людей. Более того, у нормальных мыш.ей наблюдается продукция аутоантител при вве­дении животным неспецифических активаторов лимфоцитов (митогенов). Во всех этих случаях аутоантитела реагируют с повсеместно представленными антигена­ми: ДНК, IgG (мишень для IgM-ревматоидного фактора), фосфолипиды (кардиолипины), эритроциты, лимфоциты или компоненты цитоскелета (виментин, кератины). Таким образом, продукция аутоантител—это неотъемлемое свойство нормальной иммунной системы и контролируются посредством целой сети меха­низмов обратной связи, осуществляемых Т- и В-клетками. Считается, что в нор­мальных условиях терминальной дифференцировке В-клеток препятствуют супрессорные Т-клетки, отсутствие индукторных Т-клеток или оба эти фактора вместе. В случае аутоиммунитета дисбаланс между двумя типами Т-клеток при­водит к нарушениям в иммунорегуляторной цепи, причем это может быть ассо­циировано с активацией аутореактивных В-клеток. В некоторых случаях аутоан­титела могут явиться следствием нормального ответа Т- и В-клеток на активацию чужеродными организмами или субстанциями, содержащими антигены, в особен­ности полисахариды, у которых выявляется перекрестная реактивность с ана­логичными полисахаридами в тканях организма человека.

Как уже упоминалось выше, часть вариабельной области иммуноглобулиновой молекулы, к которой поединяется антиген, называется идиотипом, а антитела, специфическим образом реагирующие с идиотипической областью молекулы антител, получили название антиидиотипических. Специфич­ность молекул антител и регуляция антителопродукции была испытана на кро­личьих античеловеческих идиотипических антителах. Показана возможность обра­зования аутологичных антиидиотипов (аутоантиидиотипы) в ходе развития нор­мального иммунного ответа. Например, при введении человеку столбнячного анатоксина в крови появляются аутоантиидиотипы против образующихся проти­востолбнячных антител, которые могут служить в качестве «выключающих» сигна­лов, адресованных В-клеткам для прекращения секреции этих антител. Идиотипы и аутоантиидиотипические антитела — это важные звенья иммунорегуляторной цепи. Антиидиотипические антитела играют значительную роль при двух типах аутоиммунитета: 1 — дисфункция системы идиотип-антиидиотипических антител может привести к гиперреактивности В-клеток из-за отсутствия «выключающих» сигналов по отношению к В-клеточной дифференцировке и 2 — некоторые антирецепторные антитела, продуцируемые при аутоиммунных заболеваниях (антитела против ацетилхолиновых рецепторов при тяжелой миастении, антитела против инсулиновых рецепторов при сахарном диабете типа I и антитела, против тиреотропиновых рецепторов при тиреотоксикозе), могут быть антиидиотипическими антителами, вырабатываемыми против активного центра (идиотипа) аутоантител.

В генезе аутоиммунных заболеваний, вероятно, велико значение генетических факторов, влияние которых проявляется в своеобразной селекции, пущей В-клеточной гиперреактивности, с тенденцией в сторону аутоантителообразования или за счет других еще неизвестных причин. Вызывают огромный научный инте­рес данные о сцепленности аутоиммунных нарушений с известными генетическими локусами, в частности с ГКГС. Такие заболевания, как тяжелая миастения, тиреотоксикоз и злокачественная анемия, — яркие примеры их взаимосвязи с экспрессией аллоантигенов HLA-B8 (класс I) и HLA-DR3 (класс II) (гл. 63), а также с аллотипическими маркерами некоторых тяжелых цепей иммуноглобулинов. Эта связь аутоиммунитета с системами генетических маркеров (HLA-типы и аллотипические антигены тяжелых цепей иммуноглобулинов) свидетельствуют о том, что в ряде случаев имеется генетическая предрасположенность к актива­ции клеток иммунной системы против собственных антигенов хозяина. Таким об­разом, в возникновении и развитии аутоиммунного состояния большая роль отводится многообразным генетическим факторам.

 

Клиническая оценка иммунитета.

Для клинической оценки иммунитета необ­ходимо исследование четырех главных компонентов иммунной системы, принимаю­щих участие в защите организма и патогенезе аутоиммунных заболеваний: гумо­ральный иммунитет (В-клетки), клеточно-опосредованный иммунитет (Т-клетки, моноциты), фагоцитарные клетки ретикулоэндотелиальной системы (полиморф­но-ядерные клетки,.макрофаги) и комплемент. Состояние иммунитета необходимо оценивать при хронических и рецидивирующих инфекциях, редко встречающихся инфекциях и некоторых аутоиммунных синдромах. Особенности клинического проявления болезни дают начальную информацию о возможных иммунных де­фектах. Нарушения клеточного иммунитета, как правило, приводят к вирусным, микобактериальным и микотическим инфекциям. Крайней степенью проявления дефицита клеточного иммунитета является синдром приобретенного иммуноде­фицита ( гл. 256). Следствием нарушения антителообразования являются в основном бактериальные инфекции, часто вызываемые такими микроорганизмами, как Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae (гл. 256). Расстройства фагоцитарной функции часто проявляются в виде рецидивирующих кожных инфекций, чаще всего вызываемых Staphylococcus aureus (гл. 56). Наконец, недостаток ранних компонентов комплемента ассоциируется с аутоиммунными нарушениями, а дефицит поздних—с рецидивирующими инфекциями, вызывае­мыми Neisseria (табл. 62-7). В табл. 62-8 в обобщенной форме приведены первич­ные скрининговые тесты для контроля иммунной функции. Оценивая антитело-опосредуемый иммунитет, определяют уровень сывороточных иммуноглобулинов, титры специфических антител к антигенам, с которыми человек непременно стал­кивался в своей жизни (например, столбнячный анатоксин), титры изогемагглютининов, что дает достаточную информацию для выбора соответствующей тера­пии. В некоторых случаях гипоgглобулинемии полезными являются тесты по количественному подсчету клеток с В-клеточными маркерами и по оценке функ­циональной активности В-клеток in vitro.

При оценке клеточно-опосредованного иммунитета подсчет общего количества лимфоцитов параллельно с внутрикожным введением соответственным образом подобранных антигенов позволяет получить представление об активности Т-клеток и макрофагов in vivo.

 

Таблица 62-7. Клинические синдромы, ассоциированные с дефицитом комплемента

Дефицитный белок

Клинический синдром

C1q

Гломерулонефрит и врожденная пойкилодермия

С1r

Гломерулонефрит, СКВ

C1s

Сходный с СКВ синдром

S1 1NH

Наследственный ангиоотек, СКВ

C4

СКВ, синдром Шегрена

С2

СКВ, дискоидная. Волчанка, полимиозит, общая вариа-бельная гипо gглобулинемия, болезнь Ходжкина,

 

 

Гломерулонефрит

С3

Гломерулонефрит, СКВ; инфекции, вызванные Neisseria

С5

Инфекции, вызванные Neisseria

С6

Инфекции, вызванные Neisseria

С7

СКВ, РА, феномен Рейно, васкулит; инфекции, вызванные Neisseria

С8

СКВ; инфекции, вызванные Neisseria

С9

Инфекции, вызванные Neisseria

 

 

 

 

 

СКВ — системная красная волчанка, PA -- ревматоидный артрит.

 

Таблица 62-8. Первичные скринирующие тесты иммунной функции

 

Гуморальный иммунитет

Количественное определение уровней иммуноглобулинов IgG, IgM, IgA, IgE Тесты специфического антителообразования (против столбнячного токсоида) Титры изогемагглютининов (анти-А, анти-В): оценка IgM-ответа

 

Клеточно-опосредованный иммунитет

Лейкоцитоз с подсчетом дифференциальной формулы: оценка общего количества лимфоцитов Кожные тесты замедленной гиперчувствителыюсти: оценка специфического ответа Т-клеток и макрофагов на антиген

 

Фагоцитоз

Лейкоцитоз с подсчетом дифференциальной формулы: оценка общего количества нейтрофилов

Тест с нитросиним тетразолием (NBT), продукция супероксидов: оценка мета­болической функции

Хемотаксис: оценка подвижности клеток

Количественное измерение внутриклеточного киллинга бактерий

 

Комплемент

Общая гемолитическая активность (СН50): оценка активности комплемента Определение отдельных компонентов комплемента: оценка дефицита компонентов комплемента

 

Из: A. J. A m m алп. Immunodeficiency diseases. — In: Basic and Clinical Immunology 5th ed./Eds. D. P. Stites et al. Los Altos: Lange Medical, 1984.

 

 

Анергия— это отсутствие адекватной реакции гиперчувствительности за­медленного типа. Анергия может быть генерализованной — отсутствуют Т-клеточные реакции на многие типы антигенов, или специфической — реакции Т-кле­ток не выявляются только на один тип антигена. Анергию определяют по отсут­ствию реактивности при тестировании кожной гиперчувствительности замедлен­ного типа на антигены, против которых больной сенсибилизирован. Например, имеется набор антигенов для постановки кожных тестов, в который входят: Candida, гистоплазмин, трихофитин и Mycobacterium tuberculosis. У многих людей при внутрикожном введении этих антигенов развивается реакция хотя бы на один из них. В том случае, если при двукратном проведении исследовании ответная реакция не возникла, говорят о наличии анергии. Характер анергии определяется природой вызвавшего ее заболевания. Так, для хронических микотических и туберкулезных инфекций, а также для саркоидоза характерна гене рализованная анергия. В качестве примера специфической анергии можно при­вести хронический кожно-слизистый кандидоз (неспособность Т-клеток отвечать на антиген из Candida).

В ряде случаев клинически значимыми могут быть подсчет общего количества Т-клеток, а также Т4- и Т8-субпопуляций. Вместе с тем изменения в соотношении Т4/Т8 могут возникать при многих патологических состояниях и поэтому не явля­ются специфичными. В некоторых ситуациях, таких как подбор донора и реципи­ента при трансплантациях, целесообразно определять активацию лимфоцитов реципиента посредством измерения включения 3Н-тимидина в ДНК лимфоцитов в ответ на антигены донора или на митогены.

При обследовании больных с рецидивирующими кожными инфекциями (например, синдром Джоба и хроническая гранулематозная болезнь) требуется определение количества нейтрофилов и тестирование их функций. Функциональ­ные тесты на активность нейтрофилов включают тест с нитросиним тетразолием, генерацию супероксидов, хемотаксис и оценку способности нейтрофилов уничто­жить бактерии (гл. 56).

Определение общей гемолитической активности комплемента (CH50) свидетельствует о способности тест-образца сыворотки лизировать 50% стандартной суспензии эритроцитов барана, сенсибилизированных кроличьими антителами против эритроцитов барана. Эта реакция требует активации комплемента по классическому пути с привлечением всех компонентов системы комплемента. CH50 — это надежный скрининговый метод выявления гомозиготных дефицитов. Однако нормальные показатели CH50 не исключают наличия гетерозиготных частичных дефицитов классических компонентов комплемента. В случае выявле­ния у больного субоптимальных уровней CH50 следует проводить определение отдельных компонентов комплемента (обычно радиоиммунологическими метода­ми) для диагностики, какой специфический компонент комплемента находится в состоянии дефицита.

 



Похожие по содержанию материалы:
ПОРОКИ СЕРДЦА ..
ГЛАВА 44. ИМПОТЕНЦИЯ И БЕСПЛОДИЕ У МУЖЧИН ..
ГЛАВА 47. ИНТЕРПРЕТАЦИЯ КОЖНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ ..
ГЛАВА 5. БОЛЬ В БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ ..
ГЛАВА 51. ПИГМЕНТАЦИЯ КОЖИ И НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА МЕЛАНИНА ..
ГЛАВА 54. КРОВОТЕЧЕНИЕ И ТРОМБОЗ ..
ГЛАВА 57. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БОЛЕЗНИ ..
ГЛАВА 6. ГОЛОВНАЯ БОЛЬ ..
ГЛАВА 64. ПРИНЦИПЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ..
ГЛАВА 67. АДЕНИЛАТЦИКЛАЗНАЯ СИСТЕМА ..
ГЛАВА 73. НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКАЯ АНОРЕКСИЯ И БУЛИМИЯ ..
89. Иногда серьги являются причиной болей в затылочной части ..
ГЛАВА 82. ПОДХОД К ПРОБЛЕМЕ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ..

Задержитесь, пожалуйста, еще на минутку и обратите внимание на очень похожие материалы:


ГЛАВА 6. ГОЛОВНАЯ БОЛЬ

 

Реймонд Д. Адаме, Дясозеф В. Мартин (Raymond D. Adams, Joseph В. Martin)

 

Термин «головная боль» должен включать все типы боли и дискомфорта, ло­кализованные в области головы, но в быту он чаще всего используется для обозна­чения неприятных ощущений в области свода черепа. Боли в области лица, глот­ки, гортани и шейного отдела позвоночника описаны в гл .. читать далее




ГЛАВА 63. ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГЕНОВ ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ

Чарлз Б . Карпентер (Charles В . Carpenter)

 

Антигены, обеспечивающие внутривидовые различия особей, обозначаются как аллоантигены, а когда они включаются в процесс отторжения аллогенных тканевых трансплантатов, то приобретают название антигенов тканевой совмести­мости (гистосовместимости). Эволюция зак .. читать далее




ГЛАВА 64. ПРИНЦИПЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

 

Джон Л. О у те. Грант Р . Вилкинсон (John A. Oates, Grant R. Wilkinson)

 

Количественные факторы, определяющие действие лекарственных средств

 

Безопасное и эффективное применение лекарственных средств предусмат­ривает доставку их к тканям-мишеням в таких находящихся в достаточно узком диапаз .. читать далее




ГЛАВА 65. НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ РЕАКЦИИ НА ВВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

 

Алестер Дж. Дж. Вуд , ДжонЛ. Оутс (Alastair J. J. Wood, John A. Oates)

 

Желаемое действие лекарственных средств связано с неизбежным ком того, что они могут вызвать и неблагоприятные эффекты. Заболеваемость и смертность, обусловленные такими последствиями, часто представляют собой диагностические проблемы, поскольку все .. читать далее






Яндекс.Метрика Rambler's Top100